ALSUntangledin arviointiraportti metyylikobalamiinista: suomennos

rmattila

Ylläpitäjä
ALStuttu:n jäsen
 
Alla ALSTutun käännösmankelista tullut raakateksti, joka kaipaa vielä muotoilua ja kielenhuoltoa. Tämä on wikiviesti, joten jokainen, jolla on tutkimusalueen kirjoitusoikeudet, voi osallistua viimeistelyyn.

Alkuperäinen englanninkielinen raportti

ALSUntangled no. 30: methylcobalamin


ALSUntangled Group

ALSUntangled arvioi vaihtoehtoisia hoitomuotoja ALS-potilaiden (PALS) puolesta. Tässä raportissa tarkastellaan metyylikobalamiinia (MeCbl) ALSin hoitoon, josta meille on tullut yli 250 pyyntöä (1).


Yleiskatsaus

Kobalamiini, joka tunnetaan myös nimellä vitamiini B12, on vesiliukoinen vitamiini, jolla on keskeinen rooli DNA-synteesissä ja säätelyssä, rasvahappojen ja aminohappojen aineenvaihdunnassa, veren muodostumisessa ja hermoston normaalissa toiminnassa (2). Ihmisen elimistö ei kykene muodostamaan kobalamiinia, joten se on hankittava ruoan tai suun tai pistosten kautta saatavien lisäravinteiden kautta (2). Suun kautta otetun kobalamiinin imeytyminen edellyttää mahan, haiman ja ohutsuolen toimintaa (2,3). Riittämättömästä saannista tai, yleisemmin, heikentyneestä imeytymisestä johtuva kobalamiinivaje voi aiheuttaa väsymystä, anemiaa, muistin heikkenemistä, sekavuutta, psykoosia, ääreishermoston toimintahäiriöitä ja selkäytimen rappeumaa (2,3). Kobalamiinista on olemassa monia muotoja. Syanokobalaami on yleisimmin valmistettu muoto, ja on muunnettava elimistössä "aktiiviseen muotoon", ennen kuin se voidaan hyödyntää (2). MeCbl on aktiivinen muoto, joka ei vaadi edelleen muuntamista (2,3).


Vaikutustapa/-tavat

On olemassa useita tapoja, joilla MeCbl voisi auttaa hidastamaan ALSin etenemistä. Soluviljelmätutkimuksissa MeCbl:n on osoitettu lievittävän oksidatiivista stressiä (4), glutamaatin myrkyllisyyttä (5,6) ja apoptoosia (5,7). Oksidatiivisen stressin (8), glutamaatin myrkyllisyyden (9) ja ohjelmoidun solukuoleman (10) uskotaan olevan keskeisissä rooleissa ALSin etenemisessä, ja ne ovat olleet kohteina aiemmissa kliinisissä tutkimuksissa; rilutsolin, ainoan ALS-potilaiden elinikää toistettavasti pidentäväksi osoitetun lääkkeen, uskotaan toimivan ainakin osittain glutamaatin myrkyllisyyttä lievittämällä (11). Suuret MeCbl-annokset voivat estää DNA:n metylaatiota, (12), jonka tiedetään olevan lisääntynyt ALS-potilaiden selkäytimissä, ja joka on mahdollisesti vastuussa transkription haitallisista säätelyhäiriöistä (13).

Lopuksi, MeCbl alentaa plasman homokysteiinin määrää (14). Plasman homokysteiinin tasot ovat koholla nopeasti diagnosoitavissa potilaissa (15), ja homokysteiini voi olla myrkyllistä liikehermoille soluviljelmissä (7). ALSUntangled antaa ominaisuudelle "Mekanismi" edellä olevan perusteella luokan A (taulukko I).


Esikliininen tieto

On olemassa kaksi MeCbl-tutkimusta esikliinisillä ALS-malleilla. Ensinnäkin, liikehermon kaltaisessa soalulinjassa MeCbl:n osoitettiin vähentävän homokysteiinin aiheuttamaa apoptoottista solukuolemaa (7). Tässä tutkimuksessa on ainakin yksi metodologinen ongelma: vaikuttaa siltä, että arvioijat tiesivät, mitä missäkin viljelmässä oli. Toiseksi, wobbler-hiirimallissa oireiden alkamisen jälkeen aloitettu hoito suurella annoksella MeCbl:a (30 mg / kg) yhdistyi paremmin säilyneeseen puristusvoimaan verrattuna pienempään annokseen MeCbl:a (3 mg / kg) tai vehikkeliin (16). Julkaistujen menettelytapaohjeiden perusteella tässä tutkimuksessa on metodologisia ongelmia (17), kuten pieni eläinten määrä ja satunnaistamisen puuttuminen. Näitä havaintoja ei ole varmistettu riippumattomasti. ALSUntangled antaa näiden tietojen perusteella parametrille "Esikliiniset" luokan C (taulukko I).


Potilastieto

Verkkoyhteisö PatientsLikeMe:ssä 40 potilasta raportoi ottaneensa MeCbl:a, ja yhdeksän palautti valmiin arviointiraportin annoskoon vaihdellessa välillä 2500 mcg - 25 mg vuorokaudessa (18). Antoreittiä (suun kautta vai injektiona) ei määritetty. Näistä yhdeksästä vain kaksi ilmoitti kokeneensa mitään vaikutusta. Molemmat arvioivat vaikutuksen "kohtalaiseksi", mutta eivät antaneet yksityiskohtia (18). Google-haku löysi lisäksi yhden potilaan, joka ilmoitti käyttäneensä MeCbl-injektiota 25 mg vuorokaudessa, yhdessä muiden lisäravinteiden kanssa (19). Hän arvioi MeCbl:n auttavan säilyttämään lihasvoimaansa, mutta ei ole selvillä, kuinka tämä on määritetty. ALSUntangled antaa näiden tietojen perusteella parametrille "Potilastieto" luokan D (taulukko I).



[xtable=skin1]
{caption}Taulukko I. Arviointitulokset metyylikobalamiinin käytöstä ALSin hoidossa.{/caption}
{tbody}
{tr=@x15}
{td=@x15}Parametri{/td}
{td=@x15}Luokka{/td}
{td=@x15}Selitys{/td}
{/tr}
{tr=@x15}
{td=@x15}Mekanismi{/td}
{td=@x15}A{/td}
{td=@x15}MeCbl voi alentaa homokysteiinin määrää ihmiskehossa.{/td}
{/tr}
{tr=@x15}
{td=@x15}Esikliininen tieto{/td}
{td=@x15}C{/td}
{td=@x15}On useita puutteellisia vertaisarvioituja julkaisuja, joissa raportoidaan hyödyistä MeCbl-ALS-malleissa.{/td}
{/tr}
{tr=@x15}
{td=@x15}Potilastieto{/td}
{td=@x15}D{/td}
{td=@x15}Subjektiivinen raportti (mahd. useampia) MeCb:nl hyödystä ilman validoitua diagnoosia ja / tai etuja.{/td}
{/tr}
{tr=@x15}
{td=@x15}Kokeet{/td}
{td=@x15}D{/td}
{td=@x15}Useita puutteellisia ihmiskokeita, joissa on raportoitu hyödyistä.{/td}
{/tr}
{tr=@x15}
{td=@x15}Riskit{/td}
{td=@x15}B{/td}
{td=@x15}Yli 0% mutta alle 10% altistuneista potilaista on ihmiskokeissa kokenut IM-injektioon liittyviä haittavaikutuksia (mutta ei vakavia haittoja).{/td}
{/tr}
{/tbody}
[/xtable]

Kokeet

On ollut kolme MeCbl-ALS-tutkimusta, kaikki saman japanilaisryhmän toimesta. Ensimmäisessä, 12 ALS potilasta satunnaistettiin saamaan 25 mg IM päivittäin ja 12 saamaan 0,5 mg IM vuorokaudessa (20). Tämä oli kaksoissokkotutkimus, jossa lihasten yhdistetyn aktiopotentiaalin amplitudit (CMAPit) määritettiin kuudessa lihaksessa ja keskiarvotettiin päivinä 0, 14 ja 28; päivän 28 CMAP keskiarvojen suhde aloituspäivän CMAP-keskiarvoihin oli ainoa raportoitu tulos. Tämä suhde oli tilastollisesti suurempi suuren annoksen ryhmässä. Kahdeksalla potilaalla suuren annoksen ryhmässä keskimääräinen CMAP kasvoi ("vasteelliset"), kun taas kaikilla potilailla matalan annoksen ryhmässä se väheni ( "vasteettomat"). Todettiin, että "vasteellisilla" oli huomattavasti pidempi keskimääräinen taudin kesto (23,1 kuukautta) verrattuna "vasteettomiin" (18,1 kuukautta), ja vähemmän ylempien liikehermojen oireita. Ongelmia tässä tutkimuksessa ovat pieni otoskoko, lyhytkestoinen seuranta, epätäydellinen näytteen kuvaus (joillakin osallistujilla oli pelkkiä alemman liikehermon oireita, ja testejä, joilla ALS / PMA:ta jäljittelevät sairaudet karsittiin pois, ei kerrottu), ja runsaasti virhemahdollisuuksia sekä epätarkkuuksia sisältävän CMAP-amplitudin käyttö (21).

Toinen tutkimus julkaistiin japaniksi (22), mutta tekijä toimitti meille englanninkielisen yhteenvedon (23). Tämä oli satunnaistamaton ja sokottamaton, Airlie Housen kriteerien mukaisesti tehty 41 potilaan tutkimus (24). Joka toinen potilas, joka tuli klinikalle, pääsi MeCbl-ryhmään ja verrattiin hoitamattomiin potilaisiin. Tässä tutkimuksessa MeCbl:a annosteltiin 50 mg IM kahdesti viikossa, koska tämä annos näytti tuottavan selkäydinnesteeseen vastaavan pitoisuuden kuin päivittäinen 25 mg IM annos (23). Alkuperäisestä 41:stä seitsemän keskeytti, jättäen 18 MeCbl- ja 16 verrokkiryhmään. Näiden ryhmien välillä ei ollut ilmeisiä eroja Airlie House-tasossa, iässä tai sukupuolessa. MeCbl:a saaneet elivä keskimäärin 27,7 kuukautta, kun verrokkiryhmän keskimääräinen elinikä oli 17,7 kuukautta - tilastollisesti merkitsevä ero (23). Tämä tutkimus kärsii suurista suunnittelupuutteista, mukaan lukien pieni otoskoko, satunnaistamisen ja sokotuksen puuttuminen sekä riittämätön näytteen kuvaus sen arvioimiseksi, onko olemassa muita ennustetekijöiden muuttujia, jotka erosivat kahden potilasryhmän välillä ja joilla on saattanut olla vaikutusta eloonjäämiseen (25).

Kolmas tutkimus oli satunnaistettu kaksoissokkokoe, johon osallistui 370 enintään kolme vuotta sitten diagnosoituja ja Airlie House kriteerit täyttäviä ALS-potilaita, joiden ALSFRS-R taulukon mukainen pudotus oli 1-3 pistettä koetta edeltävän 12 viikon aikana.(26). 3,5 vuoden seurantajakson aikana osallistujat oli jaettu kolmeen ryhmään ja MeCbl pistettin lihakseen kahdesti viikossa. Määrät olivat 50mg/pistos, 25mg/pistos sekä ryhmä, joka sai lumelääkettä. Tutkimuksessa tarkkailtiin ensisijaisesti selviämisaikaa ilman ventilaattoria sekä muutosta ALSFRS-R taulukon pisteissä. Potilasryhmät vaikuttivat samanlaisilta väestötieteellisten tekijöiden sekä alkuseurantajakson ALSFRS-R-muutosten suhteen. Näiden potilasryhmien välillä ei todettu eroja ensisijaisissa tulosparametreissa. Alaryhmäanalyysissä, jossa olivat mukana vain alle 12 kk sairastaneet, 50 mg annos yhdistiyi merkittävästi pidempään eloonjäämiseeon verrattuna 25 mg annokseen tai plaseboon. Samassa alaryhmäanalyysissä 50 mg annos liittyi huomattavasti pienempän ALSFRS-R-pisteiden muutokseen tutkimuksen aikana 25 mg annokseen tai plaseboon verrattuna. Tämän alaryhmäanalyysin kerrottiin olleen ennalta suunniteltu ja ainoa, joten parametreja ei jouduttu virittämään useita vertailuja varten (23). Pois jääneiden määrä oli samanlainen kaikissa ryhmissä, ja tulokset olivat samat riippumatta siitä, oliko keskeyttäneiden data mukana vai ei (23). Yleisesti ottaen tämä on hyvin suunniteltu tutkimus, mutta kyseenalaistamme alaryhmän valinnan. Tämä ei ole tyypillinen ennalta suunniteltu ALS-tutkimusten alaryhmä, ainakin osittain epäkäytännöllisyytensä takia: monet potilaat eivät saa ALS-diagnoosi ennen kuin oireet ovat jatkuneet yli 12 kuukautta (27). Se on myös outo, koska, kuten edellä on kuvattu, saman ryhmän aiempi tutkimus antoi viitteitä, että potilaat, joilla on pidempi taudin kesto, olivat todennäköisemmin MeCbl-"vastaajia" (20). Kyseenalaistamme, miksi perinteisempiä alaryhmäanalyyseja (28) ei ole tehty edes tämän yhden ohella. Lisäksi, koska yksi ehdotettu MeCbl:n vaikutusmekanismi on homokysteiinin alentaminen, on yllättävää, että homokysteiiniä ei mitattu ja korkean pitoisuuden omaaville potilaille suunniteltu erillistä alaryhmäanalyysia. Huomioitavaa on, että mikään näistä kolmesta tutkimuksesta ei raportoi ALS-potilaiden B12 tasojen mittausta, ei ole selvää, oliko potilaiden joukossa B12 vajeesta kärsiviä vai ei. ALSUntangled antaa tämän tiedon perusteella "Trials" luokaksi D (taulukko I).


Annostelu, riskit ja kustannukset

Optimaalinen MeCbl:in annos ja antotapa ALS hoidossa ovat vielä määrittelemättä. Edellä mainittujen kokeiden mukaan suuremmat injektio annokset (25 mg vuorokaudessa tai 50 mg kahdesti viikossa) voivat olla tehokkaampia joillakin potilailla joidenkin mittauksien perusteella kuin pienemmät injektio annokset.

Suurempien annosten käyttö on järkevää mekanistisesti esi-kliinisten tutkimuksien osoittaessa että nämä ovat tarpeen hermojen suojaamiseksi ja uudistumisen edistämiseksi (29). ALSUntangledin tiedossa ei ole mitään ALS-potilas tutkimusta jossa MeCbl nautitaan suun kautta. Suuremmat MeCbl annokset, jopa lihasinjektiot, näyttävät kohtuullisen turvallisilta. Mitään MeCbl:iin liittyviä haittavaikutuksia ei havaittu edellä mainituissa ALS tutkimuksissa eikä ultra-high annoksen MeCbl testissä perifeeristä neuropatiaa varten (30). Injektiot lihakseen itse voivat aiheuttaa vähäisiä haittavaikutuksia, kuten kipua ja mustelmia. ALSUntangled antaa tämän tiedon perusteella #Riskit" luokaksi B (taulukko I).

Kustannukset yhden kuukauden päivittäisestä MeCbl 25 mg IM annoksista ovat noin $ 300 (31).


Johtopäätökset

MeCbl omaa lupaavia mekanismeja ja positiivisia esikliinisiä tietoja kahdesta eri ALS mallista. Valitettavasti kerrotut tiedot jotka löysimme eivät osoittaneet mitään selkeää erityistä hyötyä, ja paras kolmesta kliinisestä tutkimuksesta ei pystynyt osoittamaan ylipäätään eroa ALSFRS-R etenemisessä tai elinajassa MeCbl hoitoa kuin lumelääkettä saaneiden ALS-potilaiden välillä (26). Ala-potilasryhmä jolla oli ennen hoitoa aivan erityinen 1-3 ALSFRS-R pistettä yli 12 viikon ajan taudin etemistahti ja hyvin tuore tauti (alle 12 kuukautta oireiden alkamisesta) on saattanut hyötyä (26). Tämä havainto täytyy toistaa varsinkin kun aiemmassa tutkimuksessa todettiin että potilailla joilla oli pidempi taudin kesto olivat todennäköisempiä hyötyjiä (20). Haluaisimme nähdä että kokonainen perinteinen alaryhmä analyysi (28) suoritetttaiisiin kolmannen kokeen datasta (26). Tätä alaryhmä analyysia voitaisiin sitten käyttää sisältökriteereiden suunnittelussa uudessa vaiheen III tutkimuksessa jossa verrattaisiin MeCbl 50 mg kahdesti viikossa IM saajia lumelääkkeen saajiin. Tämä uusi tutkimus voisi mitata seerumin B12 ja homokysteiinin ja sisältäisi esisuunnitellut alaryhmäanalyysit jotka olisivat sekä looginsia ja käytännöllisiä. Tätä odotellessa, ALS-potilaita, jotka haluavat kokeilla MeCbl:ia muistutetaan, että edellä tutkimuksissa käytettiin erittäin korkeapitoisia injektoituja annoksia, jotka näyttävät olevan saatavilla vain reseptillä. Kaupan hyllyltä saatavia suun kautta nautittavia pieniä annoksia ei ole tutkittu. On hyvin tiedossa,että kaupan hyllyltä saatavat suun kautta nautittavat lisäravinteet voivat olla huonon ja epäjohdonmukaisen laatuisia (32). Jotkut kaupan hyllyltä saatavat suun kautta nautittavat B-vitamiini lisäravinteet sisältävät paitsi B12 vaan myös B6, joka suurina määrinä voi olla haitallista hermostolle (33).

ALSUntangled ryhmä koostuu tällä hetkellä seuraavista jäsenistä: Richard Bedlack, Colin Quinn, Chafic Karam, Alex Sherman, Lyle Ostrow, Orla Hardiman, Terry Heiman-Patterson, Laurie Gutmann, Mark Bromberg, Gregory Carter, Edor Kabashi, Tulio Bertorini, Tahseen Mozaffar , Peter Andersen, Jeff Dietz, Josep Gamez, Mazen Dimachkie, Yunxia Wang, Paul Wicks, James Heywood, Steven Novella, LP Rowland, Erik Pioro, Lisa Kinsley, Kathy Mitchell, Jonathan Glass, Sith Sathornsumetee, Hubert KWIECIŃSKI, Jon Baker, Nazem Atassi, Dallas Forshew, John Ravits, Robin Conwit, Carlayne Jackson, Kate Dalton, Katherine Tindall, Ginna Gonzalez, Janice Robertson, Larry Phillips, Michael Benatar, Eric Sorenson, Christen Shoesmith, Steve Nash, Nicholas Maragakis, Dan Moore, James Caress, Kevin Boylan, Carmel Armon, Megan Grosso, Bonnie Gerecke, Jim Wymer, Björn Oskarsson, Robert Bowser, Vivian Drory, Jeremy Shefner, Noah Lechtzin, Melanie Leitner, Robert Miller, Hiroshi Mitsumoto, Todd Levine, James Russell, Khema Sharma, David Saperstein , Leo McClusky, Daniel MacGowan, Jonathan Licht Ashok Verma, Michael Strong, Catherine Lomen-Hoerth, Rup Tandan, Michael Rivner, Steve Kolb, Meraida Polak, Stacy Rudnicki, Pamela Kittrell, Muddasir Quereshi, George Sachs, Gary Pattee, Michael Weiss John Kissel, Jonathan Goldstein, Jeffrey Rothstein, Dan Pastula, Gleb Levitsky, Mieko Ogino, Jeffrey Rosenfeld, Efrat Karmi, Merit Cudkowicz, Christina Fournier, Paul Barkhaus, Brett Morrison, Lorne zinman, Craig Oster, Eric Valor, Neta Zach, Ahmad Gavanini, Yvonne Baker, Kristiana Salmon.

Huom: Tämä paperi edustaa osallistuneiden keskenäistä yhteisymmärrystä. Tässä julkaisussa esitetyt mielipiteet eivät välttämättä edusta jokaista tämän ryhmän tutkijaa.

Ilmoitus:: ALSUntangledia sponsoroi ALS Association and the Motor Neurone Diseace Association.

Viitteet
 
Viimeksi muokattu:

rmattila

Ylläpitäjä
ALStuttu:n jäsen
 
Xenforo ei näköjään ilman lisäosia anna eväitä taulukon tekoon. Pitää selvitellä, mistä lisää osia meille vähäosaisille.
 
Ylös