Leevi
ALStuttu:n jäsen
Potilaiden soluissa tehdyt kokeet osoittavat muutoksia mahdollisen hoidon yhdistelmän vuoksi
Kirjoittanut: Marisa Wexler, MS | 14. syyskuuta 2022
AMX0035 – Amylyx Pharmaceuticalsin kokeellinen yhdistelmähoito amyotrofiseen lateraaliskleroosiin (ALS), jota parhaillaan tarkastellaan hyväksyntää varten Yhdysvalloissa – muuttaa laboratoriossa kasvatetuilla soluilla tehdyn tutkimuksen mukaan useisiin taudin kannalta merkittäviin reitteihin osallistuvien geenien aktiivisuutta.
Erityisesti kahden yhdisteen suun kautta annettavan hoidon havaittiin muuttavan paljon useamman geenin aktiivisuutta, kuin kummankaan sen komponenteista yksinään, ja useimmat näistä muutoksista ovat yhdistelmälle ainutlaatuisia.
"Vaikka AMX0035:n on osoitettu merkittävästi hidastavan toiminnan menetystä ja pidentävän ALS-potilaiden eloonjäämistä satunnaistetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, tämä tutkimus on ensimmäinen, joka tutkii AMX0035:n yhdistelmän molekulaarisia vaikutuksia yksittäisiin yhdisteisiin verrattuna. ALS-potilaista johdetuissa soluissa”, Hibiki Kawamata, PhD ja Giovanni Manfredi, MD, PhD, tutkimuksen vanhemmat kirjoittajat, sanoivat Amylyxin lehdistötiedotteessa.
"Nämä havainnot voivat olla etujen taustalla, joita AMX0035:llä on osoitettu olevan ALS:ää sairastaville henkilöille", lisäsivät Kawamata ja Manfredi, molemmat Weill Cornell Medicinen Feil Family Brain and Mind Research Institutesta.
Tutkimus "Effects of PB-TURSO on the transcriptional and metabolic landscape of sporadic ALS fibroblasts" julkaistiin Annals of Clinical and Translational Neurology -lehdessä. Työn rahoitti osittain Amylyx.
AMX0035 kombinoi yhdisteitä, joiden uskotaan suojaavan hermoja
AMX0035 sisältää kiinteän annoksen yhdistelmän kahdesta yhdisteestä, joiden uskotaan auttavan suojaamaan hermosoluja stressiin liittyviltä vaurioilta: natriumfenyylibutyraatti (PB) ja taurursodioli (tunnetaan nimellä TUDCA tai TURSO).
Vaiheen 2 CENTAUR-kliinisessä tutkimuksessa (NCT03127514), johon osallistui 137 aikuista, joilla oli äskettäin diagnosoitu ALS, hoito tehosi lumelääkettä paremmin toiminnan heikkenemisen hidastamisessa ja eloonjäämisen pidentämisessä. Nämä havainnot tukivat Amylyxin hakemuksia sääntelyviranomaisille useissa maissa ja alueilla, jotka hakevat AMX0035:n hyväksyntää ALS:n hoitoon.
Päätöstä Yhdysvalloissa, jossa arviointikomitea äskettäin kannatti hyväksyntää, odotetaan tulevaksi kuukauden loppuun mennessä. Terapiaa tarkastellaan myös Euroopassa, ja se tuli hiljattain saataville Kanadassa saatuaan ehdollisen hyväksynnän siellä.
AMX0035:tä arvioidaan suuremmassa 3. vaiheen tutkimuksessa nimeltä PHOENIX (NCT05021536), johon otetaan edelleen mukaan äskettäin diagnosoituja ALS-potilaita kymmenissä Euroopan laitoksissa.
Nykyisessä tutkimuksessa Manfredi ja hänen tiiminsä arvioivat PB:n, TUDCA:n tai niiden yhdistelmän vaikutuksia laboratoriossa kasvatettuihin ihofibroblasteihin 12 ihmiseltä, joilla oli satunnainen ALS ja joiden keski-ikä oli 62,6 ja 12 ikää vastaavaa tervettä henkilöä kontrolleina.
Fibroblastit ovat rakenteellisia soluja, jotka voidaan helposti eristää ihosta ja joilla on samanlaisia sairauteen liittyviä piirteitä kuin motorisissa neuroneissa, liikettä säätelevissä hermosoluissa, jotka lakkaavat toimimasta ja kuolevat ALS:ssä. Näitä soluja käytettiin tässä tutkimuksessa, koska ne "ovat saatavilla ja helposti manipuloitavissa lääkkeiden vaikutusten tutkimiseksi", tutkijat kirjoittivat.
Geeni- ja metaboliittimuutoksia pidetään "ainutlaatuisina" yhdistelmälle
Tiimi teki maailmanlaajuisia analyyseja siitä, kuinka hoidot vaikuttivat solujen aineenvaihduntaprofiileihin ja geenien toimintaan.
Kun tarkastellaan kaikkia fibroblasteja sairauden tilasta riippumatta, pelkkä PB-hoidon havaittiin muuttavan 186 geenin aktiivisuutta, kun taas TUDCA-hoito yksin muutti 16 geenin aktiivisuutta. Käsittely molemmilla yhdisteillä sitä vastoin johti aktiivisuuden muutoksiin 1 838 geenissä.
Samoin AMX0035-yhdistelmä muutti monien muiden metaboliittien – aineenvaihdunnan väli- tai lopputuotteiden – tasoja verrattuna joko TUDCA:han tai PB:hen yksin (27 vs. 8–10 metaboliittia).
Suurin osa näistä merkittävistä aineenvaihdunnan ja geeniaktiivisuuden muutoksista oli ainutlaatuisia yhdistelmähoidolle, mikä korostaa, että AMX0035:n vaikutukset "eivät ole vain PB:n ja TUDCA:n additiivinen vaikutus", ryhmä kirjoitti.
Tarkempi analyysi AMX0035:n vaikuttavista geeneistä paljasti, että monet niistä olivat osallisina aineenvaihduntareiteissä jotka on liitetty ALS:iin. Nämä liittyivät mitokondrioiden (solujen voimalaitosten) ja immuunijärjestelmän toimintaan, solujen sisäiseen kuljetukseen ja prosesseihin, jotka auttavat soluja selviytymään stressiolosuhteissa.
Lisäanalyysi osoitti, että kaikki yhdistelmähoidolla merkittävästi muuttuneet metaboliitit potilasperäisissä soluissa muuttuivat myös kontrollien metaboliitteissa. AMX0035-hoito muutti kuitenkin merkittävästi kaksinkertaisen määrän geenejä potilasperäisissä soluissa verrattuna kontrollisoluihin.
Monien näistä muutoksista havaittiin myös olevan ainutlaatuisia potilaista peräisin oleville soluille. Erityisesti geenit, jotka osallistuvat kuljetukseen solujen sisällä, stressivasteisiin ja RNA:han liittyviin prosesseihin, muuttuivat vain ALS-potilaiden soluissa.
"Ehdotamme, että näiden reittien modulaatio voisi olla TURSO-PB:n hermostoa suojaavien vaikutusten taustalla ALS:ssä", tutkijat kirjoittivat.
Analysoidessaan muutoksia ALS-potilaiden geeniaktiivisuudessa ja saatavilla olevia tietoja sairauden vaikeusasteesta, ryhmä tunnisti joukon erittäin aktivoituja geenejä, jotka liittyvät vahvasti useisiin ALS-vakavuusmittauksiin ja joita AMX0035 muokkasi.
Lisätutkimuksia tarvitaan näiden löydösten vahvistamiseksi ALS-potilaiden laboratoriossa kasvatetuissa motorisissa neuroneissa, tutkijat huomauttivat, ja tämän yhdistelmähoidon pitkäaikaisten molekyylivaikutusten arvioimiseksi.
Kun lisää potilasnäytteitä ja hoitovastetietoja tulee saataville, nämä aineenvaihdunta- ja geeniaktiivisuuden muutokset voivat liittyä AMX0035:een tai ennustaa vasteita sille, tutkijat lisäsivät.
Alkuperäinen englannin kielinen artikkeli: https://alsnewstoday.com/news/amx0035-alters-activity-various-als-relevant-genes/
Kirjoittanut: Marisa Wexler, MS | 14. syyskuuta 2022
AMX0035 – Amylyx Pharmaceuticalsin kokeellinen yhdistelmähoito amyotrofiseen lateraaliskleroosiin (ALS), jota parhaillaan tarkastellaan hyväksyntää varten Yhdysvalloissa – muuttaa laboratoriossa kasvatetuilla soluilla tehdyn tutkimuksen mukaan useisiin taudin kannalta merkittäviin reitteihin osallistuvien geenien aktiivisuutta.
Erityisesti kahden yhdisteen suun kautta annettavan hoidon havaittiin muuttavan paljon useamman geenin aktiivisuutta, kuin kummankaan sen komponenteista yksinään, ja useimmat näistä muutoksista ovat yhdistelmälle ainutlaatuisia.
"Vaikka AMX0035:n on osoitettu merkittävästi hidastavan toiminnan menetystä ja pidentävän ALS-potilaiden eloonjäämistä satunnaistetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, tämä tutkimus on ensimmäinen, joka tutkii AMX0035:n yhdistelmän molekulaarisia vaikutuksia yksittäisiin yhdisteisiin verrattuna. ALS-potilaista johdetuissa soluissa”, Hibiki Kawamata, PhD ja Giovanni Manfredi, MD, PhD, tutkimuksen vanhemmat kirjoittajat, sanoivat Amylyxin lehdistötiedotteessa.
"Nämä havainnot voivat olla etujen taustalla, joita AMX0035:llä on osoitettu olevan ALS:ää sairastaville henkilöille", lisäsivät Kawamata ja Manfredi, molemmat Weill Cornell Medicinen Feil Family Brain and Mind Research Institutesta.
Tutkimus "Effects of PB-TURSO on the transcriptional and metabolic landscape of sporadic ALS fibroblasts" julkaistiin Annals of Clinical and Translational Neurology -lehdessä. Työn rahoitti osittain Amylyx.
AMX0035 kombinoi yhdisteitä, joiden uskotaan suojaavan hermoja
AMX0035 sisältää kiinteän annoksen yhdistelmän kahdesta yhdisteestä, joiden uskotaan auttavan suojaamaan hermosoluja stressiin liittyviltä vaurioilta: natriumfenyylibutyraatti (PB) ja taurursodioli (tunnetaan nimellä TUDCA tai TURSO).
Vaiheen 2 CENTAUR-kliinisessä tutkimuksessa (NCT03127514), johon osallistui 137 aikuista, joilla oli äskettäin diagnosoitu ALS, hoito tehosi lumelääkettä paremmin toiminnan heikkenemisen hidastamisessa ja eloonjäämisen pidentämisessä. Nämä havainnot tukivat Amylyxin hakemuksia sääntelyviranomaisille useissa maissa ja alueilla, jotka hakevat AMX0035:n hyväksyntää ALS:n hoitoon.
Päätöstä Yhdysvalloissa, jossa arviointikomitea äskettäin kannatti hyväksyntää, odotetaan tulevaksi kuukauden loppuun mennessä. Terapiaa tarkastellaan myös Euroopassa, ja se tuli hiljattain saataville Kanadassa saatuaan ehdollisen hyväksynnän siellä.
AMX0035:tä arvioidaan suuremmassa 3. vaiheen tutkimuksessa nimeltä PHOENIX (NCT05021536), johon otetaan edelleen mukaan äskettäin diagnosoituja ALS-potilaita kymmenissä Euroopan laitoksissa.
Nykyisessä tutkimuksessa Manfredi ja hänen tiiminsä arvioivat PB:n, TUDCA:n tai niiden yhdistelmän vaikutuksia laboratoriossa kasvatettuihin ihofibroblasteihin 12 ihmiseltä, joilla oli satunnainen ALS ja joiden keski-ikä oli 62,6 ja 12 ikää vastaavaa tervettä henkilöä kontrolleina.
Fibroblastit ovat rakenteellisia soluja, jotka voidaan helposti eristää ihosta ja joilla on samanlaisia sairauteen liittyviä piirteitä kuin motorisissa neuroneissa, liikettä säätelevissä hermosoluissa, jotka lakkaavat toimimasta ja kuolevat ALS:ssä. Näitä soluja käytettiin tässä tutkimuksessa, koska ne "ovat saatavilla ja helposti manipuloitavissa lääkkeiden vaikutusten tutkimiseksi", tutkijat kirjoittivat.
Geeni- ja metaboliittimuutoksia pidetään "ainutlaatuisina" yhdistelmälle
Tiimi teki maailmanlaajuisia analyyseja siitä, kuinka hoidot vaikuttivat solujen aineenvaihduntaprofiileihin ja geenien toimintaan.
Kun tarkastellaan kaikkia fibroblasteja sairauden tilasta riippumatta, pelkkä PB-hoidon havaittiin muuttavan 186 geenin aktiivisuutta, kun taas TUDCA-hoito yksin muutti 16 geenin aktiivisuutta. Käsittely molemmilla yhdisteillä sitä vastoin johti aktiivisuuden muutoksiin 1 838 geenissä.
Samoin AMX0035-yhdistelmä muutti monien muiden metaboliittien – aineenvaihdunnan väli- tai lopputuotteiden – tasoja verrattuna joko TUDCA:han tai PB:hen yksin (27 vs. 8–10 metaboliittia).
Suurin osa näistä merkittävistä aineenvaihdunnan ja geeniaktiivisuuden muutoksista oli ainutlaatuisia yhdistelmähoidolle, mikä korostaa, että AMX0035:n vaikutukset "eivät ole vain PB:n ja TUDCA:n additiivinen vaikutus", ryhmä kirjoitti.
Tarkempi analyysi AMX0035:n vaikuttavista geeneistä paljasti, että monet niistä olivat osallisina aineenvaihduntareiteissä jotka on liitetty ALS:iin. Nämä liittyivät mitokondrioiden (solujen voimalaitosten) ja immuunijärjestelmän toimintaan, solujen sisäiseen kuljetukseen ja prosesseihin, jotka auttavat soluja selviytymään stressiolosuhteissa.
Lisäanalyysi osoitti, että kaikki yhdistelmähoidolla merkittävästi muuttuneet metaboliitit potilasperäisissä soluissa muuttuivat myös kontrollien metaboliitteissa. AMX0035-hoito muutti kuitenkin merkittävästi kaksinkertaisen määrän geenejä potilasperäisissä soluissa verrattuna kontrollisoluihin.
Monien näistä muutoksista havaittiin myös olevan ainutlaatuisia potilaista peräisin oleville soluille. Erityisesti geenit, jotka osallistuvat kuljetukseen solujen sisällä, stressivasteisiin ja RNA:han liittyviin prosesseihin, muuttuivat vain ALS-potilaiden soluissa.
"Ehdotamme, että näiden reittien modulaatio voisi olla TURSO-PB:n hermostoa suojaavien vaikutusten taustalla ALS:ssä", tutkijat kirjoittivat.
Analysoidessaan muutoksia ALS-potilaiden geeniaktiivisuudessa ja saatavilla olevia tietoja sairauden vaikeusasteesta, ryhmä tunnisti joukon erittäin aktivoituja geenejä, jotka liittyvät vahvasti useisiin ALS-vakavuusmittauksiin ja joita AMX0035 muokkasi.
Lisätutkimuksia tarvitaan näiden löydösten vahvistamiseksi ALS-potilaiden laboratoriossa kasvatetuissa motorisissa neuroneissa, tutkijat huomauttivat, ja tämän yhdistelmähoidon pitkäaikaisten molekyylivaikutusten arvioimiseksi.
Kun lisää potilasnäytteitä ja hoitovastetietoja tulee saataville, nämä aineenvaihdunta- ja geeniaktiivisuuden muutokset voivat liittyä AMX0035:een tai ennustaa vasteita sille, tutkijat lisäsivät.
Alkuperäinen englannin kielinen artikkeli: https://alsnewstoday.com/news/amx0035-alters-activity-various-als-relevant-genes/