Korkea-annoksinen metyylikobalamiini (B12-vitamiini) ALS:n hoidossa

Leevi

ALStuttu:n jäsen
Metyylikobalamiini - positiivisia kliinisten kokeiden tuloksia esiteltiin 26. kansainvälisessä ALS/MND-symposiumissa

Alkuperäinen englanninkielinen artikkeli kokonaisuudessaan täällä: http://alsworldwide.org/whats-new/article/about-methyl-b12

3.2.2016


ALS Worldwide on suositellut ja tukenut viimeisen kahdeksan vuoden ajan korkea-annoksisen metyylikobalamiinin (B12-vitamiinin) päivittäistä injektointia lihakseen. Sinä aikana yli 2500 ALS/MND-potilasta Yhdysvalloissa ja muissa maissa on hyötynyt tämän hoitomuodon käytöstä. Hiljattain valmistunut koetutkimus vahvistaa: "Nykyinen tutkimus osoitti ensi kertaa että ultra-korkea-annosteinen metyylikobalamiini voi huomattavasti pidentää selviytymistä ja hidastaa etenemistä ALS:ssa jos se annostellaan varhain ja injektiona. Kuten keskusteltu Neurology Today -julkaisussa, monivuotinen vaiheen 3 kliininen koe (NCT00444613) osoitti että varhainen korkea-annoksisen metyylikobalamiinin antaminen voi lisätä selviytymistä mediaani 600 päivää verrattuna plaseboon."

Metyylikobalamiinin ominaispiirteet

Metyylikobalamiini on eräs B12-vitamiinin nestemäinen muoto. Injektoituna lihakseen, se tarjoaa energiaa ja lihasvoimaa ja sen on osoitettu vähentävän raajojen heikkoutta ja atrofiaa ALS:ssa. Tulimme tietoisiksi tästä lisäravinteesta useita vuosia sitten ja olemme olleet vaikuttuneita sen kyvystä vähentää raajojen heikkoutta ja atrofiaa ALS-potilailla. Tämä lisäravinne on myös ollut kliinisten kokeiden kohteena Japanissa yli 20 vuoden ajan. 1990-luvun puolivälissä Kioton yliopisto Japanissa teki vaikuttavan tutkimuksen nestemäisen korkea-annoksisen metyylikobalamiinin käytöstä rotilla. Tutkimusta seurasi pieni mutta huolellisesti kontrolloitu ja monitoroitu ihmistutkimus, jossa saatiin samankaltaisia tuloksia.
Tämä tuloksekas ponnistus johti Eisai Co., Ltd, Pharmaceutical -yhtiön suorittamaan läpikotaisen tutkimuksen ALS-potilailla vuonna 2007 Tokushiman yliopiston avustuksella. Myöhempi tutkimus osoittautui jopa teholtaan paremmaksi ja ja on ollut perustana ALS Worldwiden injektoitavan metyylikobalamiinin suositukselle vuodesta 2008 lähtien.

Molempien tutkimusten lyhennelmät löytyvät oheisten linkkien takaa:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8021696

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17969354.

NIH (National Institutes of Health) identifioi metyylikobalamiinin yhtenä vain neljästä vaihe III lääkeaineesta jotka olivat ALS-kokeiluissa huhtikuussa 2010. Aiemmat injektoitavan metyylikobalamiinin turvallisuus- ja annostuskokeet osoittivat hyötyä noin 30 päivän kuluttua.

Vaikkakin pistoksena annettavan metyylikobalamiinin vaikutusaika on lyhyt, vaatien päivittäisiä pistoksia, sadat potilaat ovat havainneet metyylikobalamiinin hyödylliseksi. Se ei missään nimessä ole parannuskeino ALS:iin mutta metyylikobalamiini on parantanut päivittäistä elämänlaatua monilla ALS-potilailla.

Koska monet ALS-potilaat ovat kokeilleet nieltäviä pillereitä, suussa sulatettavia valmisteita tai matala-annoksisia B12-vitamiinin pistoksia ilman havaittavaa vaikutusta, on tärkeää seurata useita ohjeita tämän lisäravinteen käytössä. Potilaiden tulisi hankkia metyylikobalamiinia, ei syanokobalamiinia tai hydroksikobalamiinia (aikaisempia, vähemmän tehokkaita B12-muotoja) ja pyrkiä päivittäiseen injektoitavaan 25 mg:n annokseen. Luontaistuotekaupan pillereitä, joilla ei ole vaikutusta, tulisi välttää. Vältä johtopäätösten vetämistä pikaisesti jos et huomaa positiivisia vaikutuksia välittömästi; metyylikobalamiinia pitää käyttää yhdestä kolmeen kuukauden testijakson ajan ennenkuin sen tehokkuutta voi tarkasti päätellä.

B12-pistokset vaativat lääkärin reseptin. Korkea-annoksista metyylikobalamiinia saa Yhdysvalloissa vain lääkkeitä itse valmistavista apteekeista. Eräs sellainen apteekki on Yhdysvalloissa Hopewell Pharmaceutical, Hopewellin kaupungissa. (Suomessa on saatavissa valmiita 1 mg hydroksikobalamiini-ampulleja kauppanimellä Cohemin).

Valmistusohjeessa huomioitavaa:
  • 25 mg/1mL
  • pH 2.7-3.0
  • Kuukausien määrä pitäisi olla ainakin yksi, jotta tehokkuutta voi arvioida, mutta yleensä ei enempää kuin kolme säilyvyyden takaamiseksi.
Keskustele tästä ja muista mahdollisista suosituksista joko hoitavan lääkärisi tai neurologin kanssa selvittääksesi olisiko metyylikobalamiini-B12 sinulle sopiva. Kun käytät metyylikobalamiinia pistoksina, vältä alkoholia ja tupakointia. Jos antibiootteja tarvitaan, metyylikobalamiinin käyttö tulisi väliaikaisesti keskeyttää.
 
Viimeksi muokattu:

rmattila

Ylläpitäjä
ALStuttu:n jäsen
 
Lisäsin alle ALSUntangledin arviointiraportin tekstimuodossa siltä varalta, että intoudumme kääntämään sen.

ALSUntangled no. 30: Methylcobalamin

The ALSUntangled Group

ALSUntangled reviews alternative therapies on behalf of patients with ALS (PALS). Here we review the use of methylcobalamin (MeCbl) for ALS, for which we have had more than 250 requests (1).

Overview
Cobalamin, also known as vitamin B12, is a water-soluble vitamin that plays key roles in DNA synthesis and regulation, fatty acid and amino acid metabolism, blood formation and normal functioning of the nervous system (2). Humans are incapable of synthesizing cobalamin and thus must acquire it via diet or oral or injected supplements (2). Absorption of oral cobalamin requires functioning of the stomach, pancreas and small bowel (2,3). Cobalamin deficiency from insufficient intake or, more commonly, impaired absorption, can lead to fatigue, anemia, impaired memory, confusion, psychosis, peripheral neuropathy and spinal cord degeneration (2,3). There are many forms of cobalamin. Cyanocobalamin is the most commonly manufactured form, and must be converted by the body into an ‘active form’ before it can be utilized (2). MeCbl is an active form, which does not require further conversion (2,3).

Mechanism(s)



There are several ways that MeCbl could be useful in slowing ALS progression. In cell culture studies, MeCbl has been shown to ameliorate oxidative stress (4), glutamate toxicity (5,6) and apoptosis (5,7). Oxidative stress (8), glutamate toxicity (9) and apoptosis (10) are believed to play important roles in ALS progression and have been targeted in previous clinical trials; riluzole, the only medication reproducibly shown to prolong survival in PALS, is believed to act at least in part through ameliorating glutamate toxicity (11). High doses of MeCbl can inhibit DNA methylation (12), which is known to be increased in the spinal cords of PALS and is potentially responsible for harmful transcriptional dysregulation (13).

Finally, MeCbl lowers plasma homocysteine levels (14). Plasma homocysteine levels are elevated in PALS with a shorter time to diagnosis (15) and homocysteine can be toxic to motor neurons in culture (7). ALSUntangled assigns a TOE ‘Mechanism’ grade of A based on this information (Table I).

Pre-clinical data
There are two studies of MeCbl in pre-clinical ALS models. First, in a motor neuron-like cell line, MeCbl was shown to reduce homocysteine-induced apoptotic cell death (7). There is at least one methodological problem with this study in that it does not appear that raters were blinded. Secondly, in the wobbler mouse model of ALS, post symptomatic treatment with high dose MeCbl (30 mg/kg) was associated with better preserved grip strength compared to lower dose MeCbl (3 mg/kg) or vehicle (16). There are methodological problems with this study according to published guidelines (17), including small animal numbers, and failure to randomize. These findings have not been independently confirmed. ALSUntangled assigns a TOE ‘Pre-clinical’ grade of C based on this information (Table I).

Data in PALS
Within the online community PatientsLikeME, 40 PALS reported taking MeCbl and nine completed evaluations on doses ranging from 2500 mcg to 25 mg daily (18). The route of administration (oral or injected) was not specified. Of these nine, only two reported any effectiveness (18). Both rated this as ‘moderately effective’ but did not give specifics (18). Google search identified one additional PALS who reported using MeCbl injections at 25 mg daily, along with other supplements (19). He credited MeCbl as helping to preserve his muscle strength but it is not clear to us how that was determined. ALSUntangled assigns a TOE ‘Cases’ grade of D based on this information (Table I).


Table I. TOE grades for methylcobalamin as an ALS treatment.


Grade Explanation

Mechanism A MeCbl can lower homocysteine levels in humans

Pre-clinical C Multiple flawed peer-reviewed publications report benefits of MeCbl in ALS models

Cases D Subjective report(s) of MeCbl benefit without validated diagnoses and/or benefits

Trials D Multiple flawed human trials reporting benefits

Risks B More than 0% but less than 10% of exposed patients in human trials experienced adverse events related to IM injections (but no serious adverse events)

There have been three trials of MeCbl in ALS, all by the same Japanese group. In the first, 12 PALS were randomized to receive 25 mg IM daily and 12 to receive 0.5 mg IM daily (20). This was a doubleblind trial in which compound muscle action potential amplitudes (CMAPs) were obtained in six muscles and averaged at day 0, day 14 and day 28; the ratio of the day 28 CMAP averages to the starting CMAP averages was the sole outcome measure. This ratio was statistically greater in the high dose group. Eight patients in the high dose group had an increase in their CMAP average (and were called ‘responders’) while all patients in the low dose group had a decrease (‘non-responders’). It was noted that ‘responders’ had a significantly longer mean disease duration (23.1 months) compared to non-responders (18.1 months), and fewer upper motor signs. Problems with this study include small sample size, short duration of follow-up, incomplete sample characterization (some enrolled participants had purely lower motor neuron signs, and the tests used to exclude ALS/PMA mimics were not specified), and use of CMAP amplitude, which is fraught with potential errors and inaccuracies (21).

The second trial was published in Japanese (22), but the author provided a summary in English for us (23). This was a non-randomized, non-blinded trial of 41 PALS by Airlie House criteria (24). Every other patient who came to the clinic was assigned to MeCbl and compared to untreated patients. In this study, MeCbl was dosed at 50 mg IM twice a week because this dose appeared similar to 25 mg IM daily with regard to CSF levels (23). Of the original 41, seven dropped out, leaving 18 treated and 16 untreated. There were no obvious differences in Airlie House level, age or gender between these two groups. The group assigned to MeCbl survived an average of 27.7 months, while the untreated group survived 17.7 months, a difference that was statistically significant (23). This trial suffers from major design flaws, including small sample size, lack of randomization or blinding, and lack of adequate sample characterization to determine if there were other baseline prognostic variables that differed between the two treatment groups and might have contributed to the difference in survival (25).

The third trial was randomized and doubleblinded, and enrolled 370 PALS by Airlie House criteria (24), who were within the first three years of their illness and had their ALSFRS-R score drop by 1–3 points during a 12-week lead-in period (26). Participants received either MeCbl 50 mg IM twice a week, or MeCbl 25 mg IM twice a week, or placebo and were followed for 3.5 years. Primary outcome measures included ventilator-free survival and change in ALSFRS-R score. Treatment groups appeared similar in terms of baseline demographic factors and ALSFRS-R changes during the lead-in period. No differences were found across these treatment groups in the primary outcome measures. In a sub-group analysis consisting only of patients within the first 12 months of their illness, treatment with 50 mg MeCbl was associated with significantly longer survival versus 25 mg or placebo. In this same sub-group analysis, treatment with 50 mg was associated with a significantly smaller change in ALSFRS-R score over the course of the study compared to 25 mg or placebo. This sub-group analysis was reportedly pre-planned and there were no other subgroup analyses, so no adjustments had to be made for multiple comparisons (23). The number of dropouts was similar across
all treatments, and results were the same whether drop-outs were included or not (23). This is generally a well-designed study but we question the choice of sub-group. This is not a typical pre-planned sub-group in ALS trials, at least in part because it is impractical; many PALS do not receive an ALS diagnosis until their symptoms have been continuing for more than 12 months (27). It is also odd because, as described above, an earlier trial by this group suggested that patients with longer disease duration were more likely to ‘respond’ to MeCbl (20). We question why more traditional sub-group analyses (28) were not performed, at least in addition to this one. Also, since one proposed mechanism of MeCbl is the lowering of homocysteine, it is surprising that homocysteine levels were not measured with a plan for a subgroup analysis in PALS with elevated homocysteine. Of note, none of these three trials report measuring B12 levels in PALS; it is not clear whether PALS with B12 deficiency might have been included in these or not. ALSUntangled assigns a TOE ‘Trials’ grade of D based on this information (Table I).

Dosing, risks and costs
The optimal dose and route of administration of MeCbl for ALS has yet to be determined. The trials above suggest that higher injected doses (25 mg daily or 50 mg twice a week) may be more effective in some patients on some measurements than lower 538 The ALSUntangled Group

injected doses. The use of higher doses makes sense mechanistically, as pre-clinical studies suggest these are necessary to provide neuroprotection and promote regeneration (29). ALSUntangled is unaware of any MeCbl trials in PALS using oral administration. Higher doses of MeCbl, even injected IM, do appear reasonably safe. No MeCbl related adverse events were encountered in any of the above ALS trials, nor in a trial of ultra-high dose MeCbl for peripheral neuropathy (30). IM injections themselves can produce minor adverse events such as pain and bruising. ALSUntangled assigns a TOE ‘Risks’ grade of B based on this information (Table I).

The cost for a one-month supply of MeCbl at 25 mg IM daily is around $300 (31).

Conclusions
MeCbl has promising mechanisms and positive preclinical data from two different ALS models. Unfortunately, the anecdotal data we found did not identify any clear specific benefit, and the best of three clinical trials was unable to show an overall difference in ALSFRS-R progression or survival between PALS treated with MeCbl and those treated with placebo (26). A sub-group of patients with very specific pretreatment progression rates of 1–3 ALSFRS-R points over 12 weeks, and very early disease (less than 12 months from symptom onset) may have had benefit (26). This finding needs to be replicated, especially since an earlier study suggested patients with longer disease duration were more likely to benefit (20). We would like to see a full traditional sub-group analysis (28) carried out on the data from the third trial (26). This sub-group analysis could then be used to design inclusion criteria for a new phase III trial comparing MeCbl 50 mg twice a week IM to placebo. The new trial could measure serum B12 and homocysteine, and have pre-planned sub-group analyses that are both logical and practical. While we wait for this, PALS who wish to try MeCbl are reminded that the above studies used very high, injected doses, which appear to be available only by prescription. Lower over-the-counter doses administered orally have not been studied. It is well established that over- the-counter oral supplements may be of poor and inconsistent quality (32). Some over-the-counter oral vitamin B supplements contain not only B12 but also B6, which in large quantities can be harmful to the nervous system (33).

The ALSUntangled Group currently consists of the following members: Richard Bedlack, Colin Quinn, Chafic Karam, Alex Sherman, Lyle Ostrow, Orla Hardiman, Terry Heiman-Patterson, Laurie Gutmann, Mark Bromberg, Gregory Carter, Edor Kabashi, Tulio Bertorini, Tahseen Mozaffar, Peter Andersen, Jeff Dietz, Josep Gamez, Mazen Dimachkie, Yunxia Wang, Paul Wicks, James Heywood, Steven Novella, L.P. Rowland, Erik Pioro, Lisa Kinsley, Kathy Mitchell, Jonathan Glass, Sith Sathornsumetee, Hubert Kwiecinski, Jon Baker, Nazem Atassi, Dallas Forshew, John Ravits, Robin Conwit, Carlayne Jackson, Kate Dalton, Katherine Tindall, Ginna Gonzalez, Janice Robertson, Larry Phillips, Michael Benatar, Eric Sorenson, Christen Shoesmith, Steven Nash, Nicholas Maragakis, Dan Moore, James Caress, Kevin Boylan, Carmel Armon, Megan Grosso, Bonnie Gerecke, Jim Wymer, Bjorn Oskarsson, Robert Bowser, Vivian Drory, Jeremy Shefner, Noah Lechtzin, Melanie Leitner, Robert Miller, Hiroshi Mitsumoto, Todd Levine, James Russell, Khema Sharma, David Saperstein, Leo McClusky, Daniel MacGowan, Jonathan Licht, Ashok Verma, Michael Strong, Catherine Lomen-Hoerth, Rup Tandan, Michael Rivner, Steve Kolb, Meraida Polak, Stacy Rudnicki, Pamela Kittrell, Muddasir Quereshi, George Sachs, Gary Pattee, Michael Weiss, John Kissel, Jonathan Goldstein, Jeffrey Rothstein, Dan Pastula, Gleb Levitsky, Mieko Ogino, Jeffrey Rosenfeld, Efrat Carmi, Merit Cudkowicz, Christina Fournier, Paul Barkhaus, Brett Morrison, Lorne Zinman, Craig Oster, Eric Valor, Neta Zach, Ahmad Gavanini, Yvonne Baker, Kristiana Salmon.

Note: this paper represents a consensus of those weighing in. The opinions expressed in this paper are not necessarily shared by every investigator in this group.

Declaration of interest: ALSUntangled is sponsored by the ALS Association and the Motor Neurone Disease Association.

References
1. http://www.alsuntangled.com/open.php. Accessed June 1, 2015.
2. http://en.wikipedia.org/wiki/Vitamin_B12. Accessed June 2, 2015.
3. O’Leary F, Samman S. Vitamin B12 in health and disease. Nutrients. 2010;2:299–316.
4. Birch C, Brasch N, McCaddon A, Williams J. A novel rolefor vitamin B12: cobalamins are intracellular antioxidants invitro. Free Radical Biology and Medicine. 2009;15:184–8.
5. Kikuchi M, Kashii S, Honda Y, Tamura Y, Kaneda K, AkaikeA. Protective effects of methylcobalamin, a vitamin B12 analog, against glutamate-induced neurotoxicity in retinal cellculture. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1997;38:848–54.
6. Akaike A, Tamura Y, Sato Y, Yokata T. Protective effects of avitamin B12 analog, methylcobalamin, against glutamatetoxicity in cultured cortical neurons. Eur J Pharmacol.1993;241:1–6.
7. Hemendinger R, Armstrong E, Brooks B. Methyl vitaminB12 but not methylfolate rescues a motor neuron-like cellline from homocysteine-mediated cell death. Toxicology andApplied Pharmacology. 2011;251:217–25.
8. Carri M, Valle C, Bozzo F, Cozzolino M. Oxidative stressand mitochondrial damage: importance in non-SOD1 ALS.Front Cell Neurosci. 2015;9:41.
9. Foran E, Trotti D. Glutamate transporters and the excitotoxic path to motor neuron degeneration in amyotrophiclateral sclerosis. Antioxid Redox Signal. 2009;7:1587–602.
10. Ghavami S, Shojaei S, Yeganeh B, Ade S, Jangamreddy R, Mehrpour M, et al. Autophagy and apoptosis dysfunction in neurodegenerative disorders. Prog Neurobiol. 2014;112: 24–49.
11. Cheah B, Vucic S, Krishnan A, Kiernan M. Riluzole, neuroprotection and amyotrophic lateral sclerosis. Curr MedChem. 2010;17:1942–99.
12. Pfohl-Leszkowicz A, Keith G, Dirheimer G. Effect of cobalamin derivatives on in vitro enzymatic DNA methylation:methylcobalamin can act as a methyl donor. Biochemistry.1991;30:8045–51.
13. Figueroa-Romero C, Hur J, Bender D, Delaney C, CataldoM, Smith A, et al. Identification of epigenetically alteredgenes in sporadic amyotrophic lateral sclerosis. PLoS One2012;7:e52672.
14. Koyama K, Usami T, Takeuchi O, Morozumi K, Kimura G.Efficacy of methylcobalamin on lowering total homocysteineplasma concentrations in haemodialysis patients receivinghigh-dose folic acid supplementation. Nephrol Dial Transplant. 2002;17:916–22.
15. Zoccolella S, Simone I, Lamberti P, Samarelli V, Tortelli R,Serlenga L, et al. Elevated plasma homocysteine levels inpatients with amyotrophic lateral sclerosis. Neurology.2008;70:222–5.
16. Ikeda K, Iwasaki Y, Kaji R. Neuroprotective effect of ultrahigh dose methylcobalamin in wobbler mouse model ofamyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci. 2015;354:70–4.
17. Ludolph A, Bendotti C, Blaugrund E, Chio A , Greensmith L, Loeffler J, et al . Guidelines for pre-clinical animal research in ALS/MND: a consensus meeting. Amyotroph Lateral Scler. 2010;11:38–45.
18. https://www.patientslikeme.com/treatments/show/487-vitamin-b12-methylcobalamin-side-effects-and-efficacy#overview. Accessed June 22, 2015.
19. http://www.winningthefight.org/Forum/default.aspx?g=posts&t=17. Accessed June 12, 2015.
20. Kaji R, Kodama M, Imamura A, Hashida T, Kohara N,Ishizu M, et al. Effect of ultra-high dose methylcobalaminon compound muscle action potentials in amyotrophic lateral sclerosis: a double-blind controlled study. Muscle andNerve. 1998;21:1775–8.
21. Dengler R. Quantitate compound muscle action potential:con. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord.2002;(Suppl 1):S105–7.
22. Izumi Y, Kaji R. Clinical trials of ultra-high-dose methylcobalamin in ALS. Brain Nerve. 2007;59:1141–7.
23. E-mails between R. Kaji and ALSUntangled. June 2015.
24. Belsh J. ALS diagnostic criteria of El Escorial revisited: do they meet the needs of clinicians as well as researchers? Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 2000;(Suppl 1):S57–60.
25. Atassi N, Berry J, Shui A, Zach N, Sherman A, Sinani E,et al. The PRO-ACT database: design, initial analyses andpredictive factors. Neurology. 2014;83:1719–25.
26. Kaji R, Kuzuhara S, Iwasaki Y, Okamoto K, Nakagawa M, Imai T, et al. Ultra-high dose methylcobalamin prolongs survival of ALS: report of seven years’ randomized double-blind phase III clinical trial. Presented at American Academy of Neurology Meeting, April 23, 2015.
27. Pagonini S, Macklin E, Lee A, Murphy A, Chang J, Zipf A,et al. Diagnostic timelines and delays in amyotrophic lateralsclerosis (ALS). Amyotroph Lateral Scler FrontotemporalDegener. 2014;15:453–6.
28. Rudnicki S, Berry J, Ingersoll E, Archibald D, CudkowiczM, Kerr D, et al. Dexpramipexole effects on functionaldecline and survival in subjects with amyotrophic lateralsclerosis in a phase II study: subgroup analysis of demographic and clinical characteristics. Amyotroph Lateral SclerFrontotemporal Degener. 2013;14:44–51.
29. Okada K, Tanaka H, Temporin K, Okamoto M, Kuroda Y,Morimoto H et al. Methylcobalamin increases Erk1/2 andAKT activities through the methylation cycle and promotesnerve regeneration in a rat sciatic nerve injury model. ExpNeurol. 2010;222:191–203.
30. Shibuya K, Misawa S, Nasu S, Sekiguchi Y, Beppu M,Iwai Y, et al. Safety and efficacy of intravenous ultra-highdose methylcobalamin treatment for peripheral neuropathy:a phase I/II open label clinical trial. Intern Med. 2014;53:1927–31.
31. http://alsworldwide.org/care-and-support/article/methylcobalamin-b12-informational-sheet. Accessed June 22, 2015.
32. Newmaster S, Grguric M, Shanmughanandhan D, Ramalingam S, Ragupathy S. DNA barcoding detects contamination and substitution on North American herbal products.BMC Medicine. 2013;11:222.
33. Kulkantrakon K. Pyridoxine-induced sensory ataxic neuropathy and neuronopathy: revisited. Neurol Sci. 2014; 35:1827–30.
 

Leevi

ALStuttu:n jäsen
Tässä suomennos:

ALSUntangled raportti no. 30: Metyylikobalamiini


ALSUntangled Group

ALSUntangled katselmoi vaihtoehtoisia hoitomuotoja ALS-potilaiden puolesta. Tässä tarkastelemme metyylikobalamiinin (MeCbl) käyttöä ALS:issa, jonka tarkasteluun olemme saaneet yli 250 pyyntöä (1).

Yleistä

Kobalamiini, joka tunnetaan myös B12-vitamiinina, on vesiliukoinen vitamiini, jolla on avainroolit DNA-synteesissä ja säätelyssä, rasvahappojen ja aminohappojen aineenvaihdunnassa, veren muodostuksessa ja hermoston normaalissa toiminnassa (2). Ihmiset eivät pysty syntetisoimaan kobalamiinia ja siten joutuvat hankkimaan sen ruoasta tai suun kautta tai injektioina otetuista lisäravinteista (2). Suun kautta otetut kobalamiinin imeytyminen vaatii vatsan, haiman ja ohutsuolen toimivuutta (2,3). Kobalamiinin puute riittämättömän saannin, tai yleisemmin heikentyneen imeytymisen takia, voi johtaa väsymykseen, anemiaan, muistiongelmiin, hämmennykseen, psykoosiin, periferaaliseen neuropatiaan ja selkärangan rappeutumiseen (2,3). Kobalamiinia on montaa eri muotoa. Syanokobalamiini on tavallisimmin valmistettu muoto, joka elimistön on muunnettava 'aktiiviseen' muotoon ennen kuin se voidaan hyödyntää (2). Metyylikobalamiini on aktiivinen muoto, jota ei tarvitse muuntaa enää muuhun muotoon (2,3).

Mekanismi(t)

On useita tapoja joilla metyylikobalamiini saattaa olla hyödyllinen ALS:in etenemisen hidastamisessa. Soluviljelmätutkimuksissa metyylikobalamiinin on osoitettu vähentävän hapetusstressiä (4), glutamaatin toksisuutta (5,6) ja apoptoosia (5,7). Hapetusstressin (8), glutamaatin toksisuuden (9) ja apoptoosin (10) uskotaan olevan tärkeissä rooleissa ALS:in etenemisessä, ja niihin on kohdistettu tutkimusta aiemmissa kliinisissä tutkimuksissa; rilutsolin, ainoan toistetusti osoitetun ALS-potilaiden selviytymistä pidentävän lääkkeen, uskotaan toimivan ainakin osittain vähentäen glutamaatin toksisuutta (11). Suuret annokset metyylikobalamiinia voivat estää DNA:n metylaatiota (12), jonka tiedetään olevan koholla ALS-potilaiden selkäytimissä, ja joka on potentiaalisesti haitallisen transkription säätelyn häiriön taustalla (13).

Lopuksi, metyylikobalamiini laskee plasman homokysteiinitasoja (14). Plasman homokysteiinitasot ovat koholla ALS-potilailla, liittyen lyhyempään aikaan diagnoosiin (15) ja homokysteiini voi olla myrkyllistä motoneuroneille soluviljelmässä (7). ALSUntangled määrittää TOE ‘Mekanismi’ luokituksen A tämän tiedon perusteella (Taulukko I).

Esikliininen data

Metyylikobalamiinista on kaksi tutkimusta esikliinisissä ALS-malleissa. Ensiksi, motoneuronien kaltaisessa solulinjassa, metyylikobalamiinin osoitettiin vähentävän homokysteiinin käynnistämää apoptoottista solujen kuolemaa (7). Tässä tutkimuksessa on ainakin yksi metodologinen ongelma, näyttää siltä että luokittelijoita ei oltu sokkoutettu. Toiseksi, wobbler ALS -hiirimallissa, oireiden alkamisen jälkeinen hoito korkea-annoksisella MeCbl:llä (30 mg/kg) assosioitiin parempaan tarttumisvoimaan verrattuna matalampaan metyylikobalamiiniannokseen (3 mg/kg) tai kuljetusaineeseen (16). Tässä tutkimuksessa on metodologisia ongelmia julkaistujen ohjeiden mukaan (17), mukaan lukien eläinten pieni lukumäärä ja satunnaistamisen epäonnistuminen. Näitä havaintoja ei ole vahvistettu riippumattoman tahon puolesta.
ALSUntangled määrittää TOE ‘Esikliininen’ luokituksen C tämän tiedon perusteella (Taulukko I).

ALS-potilaiden data

PatientsLikeMe-verkkoyhteisössä, 40 ALS-potilasta raportoi ottaneensa metyylikobalamiinia ja yhdeksän teki arvion päiväannoksilla jotka vaihtelivat 2500 ug:sta 25 mg:aan (18). Annostelutapaa (oraalinen tai injektio) ei määritelty. Näistä yhdeksästä, vain kaksi raportoi jotain tehoa (18).
Molemmat luokittelivat tämän 'keskimääräisen tehokkaaksi' mutta eivät antaneet tarkempia tietoja (18). Google-haku löysi yhden lisäpotilaan joka raportoi käyttävänsä metyylikobalamiini-injektioita 25 mg päivässä, muiden lisäravinteiden ohella (19). Hän katsoi metyylikobalamiinin auttaneen häntä säilyttämään lihasvoimaansa, mutta meille ei ole selvää miten se pääteltiin.

ALSUntangled määrittää TOE ‘Tapaukset’ luokituksen D tämän tiedon perusteella (Taulukko I).


Taulukko I. TOE luokitukset metyylikobalamiinille ALS-lääkityksenä.

Luokitus ja selitys

Mekanismi: A, Metyylikobalamiini voi laskea homokysteiinitasoja ihmisellä

Esikliininen: C, Useita puutteellisia vertaisarvioituja julkaisuja, jotka raportoivat hyötyjä ALS-malleissa

Tapaukset: D, Subjektiivisia raportteja MeCbl:n hyödystä ilman validoituja diagnooseja ja/tai hyötyjä

Kokeet: D, Useita puutteellisia kokeita ihmisillä, joissa raportoidaan hyötyjä

Riskit: B, Enemmän kuin 0% mutta vähemmän kuin 10% altistuneista potilaista ihmiskokeissa koki sivuvaikutuksia lihasinjektioihin liittyen (mutta ei vakavia sivuvaikutuksia).

Metyylikobalamiinista on ollut kolme koetta, kaikki saman japanilaisen ryhmän toimesta. Ensimmäisessä, 12 potilasta satunnaistettiin saamaan 25 mg injektio päivittäin ja 12 saamaan 0,5 mg injektio päivittäin (20). Tämä oli kaksoissokkokoe jossa lihasten yhteisaktiopotentiaalien amplitudit (compound muscle action potential amplitudes (CMAPs)) mitattiin kuudesta lihaksesta ja keskiarvoistettiin päivinä 0, 14 ja 28; päivän 28 CMAP-keskiarvojen suhde aloituksen CMAP-keskiarvoihin oli ainoa mitattu tulosarvo. Tämä suhdeluku oli tilastollisesti suurempi korkea-annoksisessa ryhmässä. Kahdeksalla potilaalla korkea-annoksisessa ryhmässä oli lisäystä CMAP-keskiarvossaan (ja heitä kutsuttiin käsitteellä 'vastaajat') kun taas kaikilla potilailla matala-annoksisessa ryhmässä oli laskua ('ei-vastaajat'). Havaittiin, että 'vastaajilla' oli merkittävästi pidempi keskiarvo sairauden kesto (23,1 kuukautta) verrattuna ei-vastaajiin (18,1 kuukautta) ja vähemmän ylämotoneuronien oireita. Ongelmat tässä tutkimuksessa sisältävät pienen otoskoon, lyhyen seuranta-ajan, epätäydellinen otoksen luokittelun (joillain mukaan otetuista oli puhtaasti alamotoneuronien oireita, ja ALS/PMA-matkijoiden poissulkemistestejä ei kerrottu), sekä CMAP-amplitudin käyttö, joka on altis potentiaalivirheille ja epätarkkuuksille (21).

Toinen koe julkaistiin japaniksi (22), mutta tekijä tarjosi yhteenvedon englanniksi meille (23). Tämä oli ei-satunnaistettu, ei-sokkoutettu 41 ALS-potilaan koe Airlie House -kriteereillä (24).
Joka toinen potilas joka tuli klinikalle, sai metyylikobalamiinia ja verrattiin sitä saamattomiin potilaisiin. Tässä tutkimuksessa metyylikobalamiinia annosteltiin 50 mg pistoksena lihakseen kahdesti viikossa koska tämä annos näytti vastaavalta kuin 25 mg lihakseen injektoituna, huomioiden aivo-selkäydinnesteen tasot (23). Alkuperäisestä 41:stä, seitsemän jäi pois, ja jäi 18 hoitoa saanutta ja 16 ei hoitoa saanutta. Airlie House -tasossa, iässä tai sukupuolissa ei ollut merkittävää eroa näiden ryhmien välillä. Ryhmä joka sai metyylikobalamiinia selviytyi keskimäärin 27,7 kuukautta, kun taas ilman sillä hoitamista ollut ryhmä selviytyi 17,7 kuukautta, eroavaisuus joka oli tilastollisesti merkittävä (23). Tämä koe kärsii merkittävistä suunnitteluvirheistä, mukaan lukien pieni otoskoko, satunnaistuksen tai sokkoustamisen puute, ja riittävän otosten luokittelun puute sen selvittämiseksi oliko muita lähtötason prognostisia muuttujia jotka eroaisivat kahden hoitoryhmän välillä ja ovat saattaneet vaikuttaa eroon selviytymisessä (25).

Kolmas koe oli satunnaistettu ja kaksoissokko-koe, johon osallistui 370 ALS-potilasta Airlie House -kriteereillä (24), jotka olivat ensimmäisen kolmen vuoden ajalla sairaudessaan, joiden ALSFRS-R pisteytys oli tippunut 1-3 pistettä 12 viikon johdantojakson aikana (26). Osallistujat saivat joko 50 mg metyylikobalamiinia pistoksena lihakseen kahdesti viikossa tai metyylikobalamiinia 25 mg pistoksena lihakseen kahdesti viikossa tai placeboa ja heitä seurattiin 3,5 vuoden ajan.
Primääritulosmittarit sisälsivät selviytymisen ilman hengityskonetta ja muutoksen ALSFRS-R -pisteytyksessä. Hoitoryhmät näyttivät samankaltaisilta lähtökohtaisissa demograafisissa tekijöissä ja ALSFRS-R -muutoksissa johdantojakson aikana. Näiden ryhmien välillä ei löydetty eroja primääritulosten mittauksissa. Aliryhmäanalyysissä jossa oli mukana vain ensimmäisen 12 kuukauden ajan sairastaneet, hoito 50 mg:lla metyylikobalamiinia oli yhteydessä huomattavasti pidempään selviytymiseen verrattuna 25 mg:aan tai placeboon. Tässä samassa aliryhmän analyysissä, hoito 50 mg:lla oli yhteydessä huomattavasti pienempään muutokseen ALSFRS-R -pisteissä tutkimuksen aikana verrattuna 25 mg:aan tai placeboon. Tämä aliryhmäanalyysi oli raportoidusti ennakkoon suunniteltu ja muita aliryhmäanalyysejä ei ollut, joten säätöjä ei tarvittu tehdä useisiin vertailuihin (23). Pois jääneiden määrä oli samankaltainen kaikissa hoitomuodoissa ja tulokset olivat samat otettiinpa heidät mukaan tai ei (23). Tämä on yleisesti hyvin suunniteltu koe, mutta kyseenalaistamme aliryhmän valinnan. Tämä ei ole tyypillinen ennakkoon suunniteltu aliryhmä ALS-kokeissa, ainakaan osittain koska se on epäkäytännöllinen; monet ALS-potilaat eivät saa ALS-diagnoosia ennen kuin heidän oireensa ovat jatkuneet yli 12 kuukautta (27). Se on myös outoa, koska kuten on kuvattu yllä, aikaisempi koe tällä ryhmällä viittasi siihen että potilaat joilla oli pitempi sairauden kesto, olivat todennäköisempi 'vastaamaan' metyylikobalamiiniin (20). Kysymme miksi perinteisempää aliryhmäanalyysiä (28) ei suoritettu, ainakin tämän lisäksi. Myös, koska yksi ehdotettu metyylikobalamiinin mekanismi on homokysteiinin alentaminen, on yllättävää että homokysteiinitasoja ei mitattu yhdessä aliryhmäanalyysin suunnitelman kera niille potilaille, joilla oli kohonnut homokysteiini. Huomautamme, että mikään näistä kolmesta kokeesta ei mitannut ALS-potilaiden B12-tasoja; ei ole selvää oliko B12-puutoksesta kärsineitä mukana vai ei.
ALSUntangled määrittää TOE ‘Kokeet’ luokituksen D tämän tiedon perusteella (Taulukko I).

Annostus, riskit ja kustannukset

Optimaalinen annos ja annostelun reitti metyylikobalamiinille on vielä määrittelemättä. Edellä mainitut kokeet viittaavat siihen että korkeammat injektoidut annokset (25 mg päivittäin tai 50 mg kahdesti viikossa) voivat olla tehokkaampia joillakin potilailla joissakin mittauksissa kuin matalammat injektoidut annokset. Korkeampien annosten käyttö vaikuttaa järkevältä mekanistisesti, ja esikliiniset tutkimukset viittaavat siihen että ne ovat tarpeellisia tarjoamaan hermoston suojaa ja avustamaan regeneraatiossa (29). ALSUntangled:lla ei ole tiedossa sellaisia metyylikobalamiinitutkimuksia ALS-potilailla joissa käytettäisiin suun kautta annostelua. Korkeammat annokset metyylikobalamiinia, jopa injektoituna lihakseen, vaikuttavat kohtuullisen turvallisilta. Missään yllä mainitussta kokeissa ei havaittu metyylikobalamiiniin liittyviä sivuvaikutustapauksia, ei myöskään periferaaliseen neuropatiaan liittyneessä ultra-korkeiden metyylikobalamiini-annosten kokeessa (30). Pistokset lihakseen voivat itsessään aiheuttaa pienehköjä sivuvaikutuksia kuten kipua ja mustelmia. ALSUntagled antaa TOE 'Riskit' luokituksen B tämän informaation perusteella (Taulukko I).

Yhden kuukauden annos päivittäisiä 25 mg metyylikobalamiini-injektioita maksaa Yhdysvalloissa noin 300 dollaria (31).

Johtopäätökset

Metyylikobalamiililla on lupaavia mekanismeja ja positiivista esikliinistä dataa kahdesta eri ALS-mallista. Valitettavasti anekdoottinen data jonka löysimme ei identifioinut mitään selkeää spesifistä hyötyä, ja paras kolmesta kliinisestä kokeesta ei pystynyt osoittamaan yleistä eroa ALSFRS-R -pisteytyksen etenemisessä tai selviytymisessä metyylikobalamiinilla hoidettujen ja placebolla hoidettujen ALS-potilaiden välillä (26). Aliryhmä potilaita, joilla oli hyvin spesifinen hoitoa edeltävä etenemisvauhti 1-3 ALSFRS-R pistettä 12 viikon aikana, ja hyvin varhainen tautivaihe (vähemmän kuin 12 kuukautta oireiden alkamisesta) saattoivat saada hyötyä (26). Tämä löydös tulee toistaa, erityisesti koska aikaisempi tutkimus viittasi siihen että potilaat joilla oli pitempi sairauden kesto olivat todennäköisempiä hyötyjiä (20). Haluaisimme nähdä täyden perinteisen aliryhmäanalyysin (28) suoritettuna kolmannen tutkimuksen datasta (26). Tätä aliryhmäanalyysiä voitaisiin sitten käyttää suunnittelemaan sisällyttämiskriteerit uudelle vaihe III tutkimukselle jossa 50 mg metyylikobalamiinia kahdesti viikossa intramuskulaarisesti annettuna verrattaisiin placeboon. Uusi tutkimus voisi mitata seerumin B12:n ja homokysteiinin, ja voisi sisältää ennakkoon suunnitellut aliryhmäanalyysit jotka olisivat sekä loogisia että käytännöllisiä. Tätä odottaessamme, ALS-potilaita, jotka haluavat kokeilla metyylikobalamiinia, muistutetaan että edellä mainitut tutkimukset käyttivät hyvin korkeita injektoituja annoksia, jotka näyttävät olevan saatavissa vain reseptillä. Alempia annoksia joita on saatavissa ilman reseptiä suun kautta otettavina valmisteina, ei ole tutkittu. On hyvin tunnettua, että ilman reseptiä myytävät suun kautta otettavat valmisteet saattavat olla kehnolaatuisia ja vaihdella laadultaan (32). Jotkut ilman reseptiä myytävät valmisteet sisältävät B12:n lisäksi B6-vitamiinia, joka suurina määrinä voi olla haitallista hermostolle (33).

ALSUntangled-ryhmä koostuu tällä hetkellä seuraavista jäsenistä: Richard Bedlack, Colin Quinn, Chafic Karam, Alex Sherman, Lyle Ostrow, Orla Hardiman, Terry Heiman-Patterson, Laurie Gutmann, Mark Bromberg, Gregory Carter, Edor Kabashi, Tulio Bertorini, Tahseen Mozaffar, Peter Andersen, Jeff Dietz, Josep Gamez, Mazen Dimachkie, Yunxia Wang, Paul Wicks, James Heywood, Steven Novella, L.P. Rowland, Erik Pioro, Lisa Kinsley, Kathy Mitchell, Jonathan Glass, Sith Sathornsumetee, Hubert Kwiecinski, Jon Baker, Nazem Atassi, Dallas Forshew, John Ravits, Robin Conwit, Carlayne Jackson, Kate Dalton, Katherine Tindall, Ginna Gonzalez, Janice Robertson, Larry Phillips, Michael Benatar, Eric Sorenson, Christen Shoesmith, Steven Nash, Nicholas Maragakis, Dan Moore, James Caress, Kevin Boylan, Carmel Armon, Megan Grosso, Bonnie Gerecke, Jim Wymer, Bjorn Oskarsson, Robert Bowser, Vivian Drory, Jeremy Shefner, Noah Lechtzin, Melanie Leitner, Robert Miller, Hiroshi Mitsumoto, Todd Levine, James Russell, Khema Sharma, David Saperstein, Leo McClusky, Daniel MacGowan, Jonathan Licht, Ashok Verma, Michael Strong, Catherine Lomen-Hoerth, Rup Tandan, Michael Rivner, Steve Kolb, Meraida Polak, Stacy Rudnicki, Pamela Kittrell, Muddasir Quereshi, George Sachs, Gary Pattee, Michael Weiss, John Kissel, Jonathan Goldstein, Jeffrey Rothstein, Dan Pastula, Gleb Levitsky, Mieko Ogino, Jeffrey Rosenfeld, Efrat Carmi, Merit Cudkowicz, Christina Fournier, Paul Barkhaus, Brett Morrison, Lorne Zinman, Craig Oster, Eric Valor, Neta Zach, Ahmad Gavanini, Yvonne Baker, Kristiana Salmon.

Huomaa: Tämä katsaus esittää mukana olleiden konsensuksen. Siten jokainen ryhmän tutkija ei välttämättä jaa tässä katsauksessa esitettyjä mielipiteitä.

Sidonnaisuudet: ALSUntangled:ia sponsoroi ALS Association sekä Motor Neurone Disease Association.

Viitteet
1. http://www.alsuntangled.com/open.php. Luettu 1.6.2015.
2. http://en.wikipedia.org/wiki/Vitamin_B12. Luettu 2.6.2015.
3. O’Leary F, Samman S. Vitamin B12 in health and disease. Nutrients. 2010;2:299–316.
4. Birch C, Brasch N, McCaddon A, Williams J. A novel rolefor vitamin B12: cobalamins are intracellular antioxidants invitro. Free Radical Biology and Medicine. 2009;15:184–8.
5. Kikuchi M, Kashii S, Honda Y, Tamura Y, Kaneda K, AkaikeA. Protective effects of methylcobalamin, a vitamin B12 analog, against glutamate-induced neurotoxicity in retinal cellculture. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1997;38:848–54.
6. Akaike A, Tamura Y, Sato Y, Yokata T. Protective effects of avitamin B12 analog, methylcobalamin, against glutamatetoxicity in cultured cortical neurons. Eur J Pharmacol.1993;241:1–6.
7. Hemendinger R, Armstrong E, Brooks B. Methyl vitaminB12 but not methylfolate rescues a motor neuron-like cellline from homocysteine-mediated cell death. Toxicology andApplied Pharmacology. 2011;251:217–25.
8. Carri M, Valle C, Bozzo F, Cozzolino M. Oxidative stressand mitochondrial damage: importance in non-SOD1 ALS.Front Cell Neurosci. 2015;9:41.
9. Foran E, Trotti D. Glutamate transporters and the excitotoxic path to motor neuron degeneration in amyotrophiclateral sclerosis. Antioxid Redox Signal. 2009;7:1587–602.
10. Ghavami S, Shojaei S, Yeganeh B, Ade S, Jangamreddy R, Mehrpour M, et al. Autophagy and apoptosis dysfunction in neurodegenerative disorders. Prog Neurobiol. 2014;112: 24–49.
11. Cheah B, Vucic S, Krishnan A, Kiernan M. Riluzole, neuroprotection and amyotrophic lateral sclerosis. Curr MedChem. 2010;17:1942–99.
12. Pfohl-Leszkowicz A, Keith G, Dirheimer G. Effect of cobalamin derivatives on in vitro enzymatic DNA methylation:methylcobalamin can act as a methyl donor. Biochemistry.1991;30:8045–51.
13. Figueroa-Romero C, Hur J, Bender D, Delaney C, CataldoM, Smith A, et al. Identification of epigenetically alteredgenes in sporadic amyotrophic lateral sclerosis. PLoS One2012;7:e52672.
14. Koyama K, Usami T, Takeuchi O, Morozumi K, Kimura G.Efficacy of methylcobalamin on lowering total homocysteineplasma concentrations in haemodialysis patients receivinghigh-dose folic acid supplementation. Nephrol Dial Transplant. 2002;17:916–22.
15. Zoccolella S, Simone I, Lamberti P, Samarelli V, Tortelli R,Serlenga L, et al. Elevated plasma homocysteine levels inpatients with amyotrophic lateral sclerosis. Neurology.2008;70:222–5.
16. Ikeda K, Iwasaki Y, Kaji R. Neuroprotective effect of ultrahigh dose methylcobalamin in wobbler mouse model ofamyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci. 2015;354:70–4.
17. Ludolph A, Bendotti C, Blaugrund E, Chio A , Greensmith L, Loeffler J, et al . Guidelines for pre-clinical animal research in ALS/MND: a consensus meeting. Amyotroph Lateral Scler. 2010;11:38–45.
18. https://www.patientslikeme.com/treatments/show/487-vitamin-b12-methylcobalamin-side-effects-and-efficacy#overview. Accessed June 22, 2015.
19. http://www.winningthefight.org/Forum/default.aspx?g=posts&t=17. Accessed June 12, 2015.
20. Kaji R, Kodama M, Imamura A, Hashida T, Kohara N,Ishizu M, et al. Effect of ultra-high dose methylcobalaminon compound muscle action potentials in amyotrophic lateral sclerosis: a double-blind controlled study. Muscle andNerve. 1998;21:1775–8.
21. Dengler R. Quantitate compound muscle action potential:con. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord.2002;(Suppl 1):S105–7.
22. Izumi Y, Kaji R. Clinical trials of ultra-high-dose methylcobalamin in ALS. Brain Nerve. 2007;59:1141–7.
23. Sähköpostit R. Kajin ja ALSUntangled:in välillä. Kesäkuu 2015.
24. Belsh J. ALS diagnostic criteria of El Escorial revisited: do they meet the needs of clinicians as well as researchers? Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 2000;(Suppl 1):S57–60.
25. Atassi N, Berry J, Shui A, Zach N, Sherman A, Sinani E,et al. The PRO-ACT database: design, initial analyses andpredictive factors. Neurology. 2014;83:1719–25.
26. Kaji R, Kuzuhara S, Iwasaki Y, Okamoto K, Nakagawa M, Imai T, et al. Ultra-high dose methylcobalamin prolongs survival of ALS: report of seven years’ randomized double-blind phase III clinical trial. Presented at American Academy of Neurology Meeting, April 23, 2015.
27. Pagonini S, Macklin E, Lee A, Murphy A, Chang J, Zipf A,et al. Diagnostic timelines and delays in amyotrophic lateralsclerosis (ALS). Amyotroph Lateral Scler FrontotemporalDegener. 2014;15:453–6.
28. Rudnicki S, Berry J, Ingersoll E, Archibald D, CudkowiczM, Kerr D, et al. Dexpramipexole effects on functionaldecline and survival in subjects with amyotrophic lateralsclerosis in a phase II study: subgroup analysis of demographic and clinical characteristics. Amyotroph Lateral SclerFrontotemporal Degener. 2013;14:44–51.
29. Okada K, Tanaka H, Temporin K, Okamoto M, Kuroda Y,Morimoto H et al. Methylcobalamin increases Erk1/2 andAKT activities through the methylation cycle and promotesnerve regeneration in a rat sciatic nerve injury model. ExpNeurol. 2010;222:191–203.
30. Shibuya K, Misawa S, Nasu S, Sekiguchi Y, Beppu M,Iwai Y, et al. Safety and efficacy of intravenous ultra-highdose methylcobalamin treatment for peripheral neuropathy:a phase I/II open label clinical trial. Intern Med. 2014;53:1927–31.
31. http://alsworldwide.org/care-and-support/article/methylcobalamin-b12-informational-sheet. Accessed June 22, 2015.
32. Newmaster S, Grguric M, Shanmughanandhan D, Ramalingam S, Ragupathy S. DNA barcoding detects contamination and substitution on North American herbal products.BMC Medicine. 2013;11:222.
33. Kulkantrakon K. Pyridoxine-induced sensory ataxic neuropathy and neuronopathy: revisited. Neurol Sci. 2014; 35:1827–30.
 
Viimeksi muokattu:

Leevi

ALStuttu:n jäsen
Edellä mainitun artikkelin suomennos:

B12 hidastaa toiminnan heikkenemistä varhaisen vaiheen ALS:ssä, data osoittaa

Kirjoittanut: Marta Figueiredo, PhD, 17. kesäkuuta 2022

Hoito ultrakorkealla annoksella metyylikobalamiinilla – B12-vitamiinin fysiologisesti aktiivisella muodolla – hidasti tehokkaasti toiminnallista heikkenemistä ihmisillä, joilla on varhaisen vaiheen amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS) ja kohtalainen eteneminen, Japanissa tehdyn pienen vaiheen 3 tutkimuksen tulokset osoittavat.

Löydökset vahvistavat aiemmat tulokset faasin 2/3 kokeesta ja viittaavat ultrakorkean annoksen metyylikobalamiiniin mahdollisena uutena hoitona varhaisen vaiheen ALS:lle. Näiden tulosten vahvistamiseksi tarvitaan laajempia tutkimuksia, tutkijat totesivat. Tutkimus "Ultrasuuren annoksen metyylikobalamiinin tehokkuus ja turvallisuus varhaisvaiheen amyotrofisessa lateraaliskleroosissa: Randomized Clinical Trial" julkaistiin JAMA Neurology -lehdessä.

Linkki: https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/article-abstract/2792228

B12-vitamiini, jota löytyy elintarvikkeista, kuten lihasta, kalasta ja maitotuotteista, osallistuu useisiin kriittisiin prosesseihin kehossa, mukaan lukien hermosolujen terveyteen ja toimintaan. Aiemmat tutkimukset eläinmalleilla ja ALS-potilailla osoittivat, että ultrasuuriannoksisen metyylikobalamiinin, luonnossa esiintyvän B12-vitamiinin muodon, injektiot voivat auttaa parantamaan hermosignaalien välitystä aivojen ja lihasten välillä.

Näiden löydösten perusteella Eisai suoritti vaiheen 2/3 tutkimuksen (NCT00444613) Japanissa arvioidakseen ultrasuuriannoksisten metyylikobalamiini-injektioiden turvallisuutta ja tehoa 373 aikuisella, joiden ALS-oireet alkoivat jopa kolme vuotta ennen ilmoittautumista.

Osallistujat jaettiin satunnaisesti saamaan lihakseen tai lihakseen injektiona toinen kaksi annosta metyylikobalamiinia (25 tai 50 mg) tai lumelääke kahdesti viikossa 3,5 vuoden ajan.

Vaikka molemmat annokset olivat turvallisia, metyylikobalamiinia saaneet osallistujat eivät kokeneet merkittävästi hitaampaa toiminnallista heikkenemistä, kuten arvioitiin ALS Functional Rating Scale Revised -asteikolla (ALSFRS-R), kuin lumelääkettä saaneet, eivätkä he saavuttaneet tutkimuksen päätavoitetta.

Myöhemmin tehty analyysi, jossa tarkasteltiin erityisesti potilaita, joilla oli varhainen ALS – vuoden sisällä oireiden alkamisesta – paljasti kuitenkin, että metyylikobalamiinia saaneiden potilaiden eteneminen oli huomattavasti hitaampaa kuin lumelääkettä saaneilla.

Tarkemmin sanottuna suurempi annos liittyi 45 % pienempään ALSFRS-R-pisteiden laskuun ja täydellisen ventilaation tarpeen viivästymiseen tai kuolemaan lähes kahdella vuodella lumelääkkeeseen verrattuna.

Koska nämä potilaat luokiteltiin todennäköisimmin kohtalaisesti eteneviksi, tulokset viittaavat siihen, että 50 mg:n metyylikobalamiiniruiskeet voisivat olla "hyödyllisiä potilaille, joilla on ALS varhaisessa vaiheessa ja joilla on kohtalainen etenemisnopeus", tutkijat kirjoittivat.

Silti Japanin terveysviranomaiset pitivät näitä tietoja riittämättöminä ultrakorkean annoksen metyylikobalamiinin hyväksymiseksi ALS-potilaiden hoitoon, minkä vuoksi Eisai peruutti sääntelyhakemuksensa vuonna 2016.

Noin vuotta myöhemmin Japanin Tokushiman yliopisto yhteistyössä Eisain kanssa käynnisti vaiheen 3 kokeen nimeltä JETALS (NCT03548311) vahvistaakseen aikaisempien analyysien tulokset. Tutkimukseen osallistui 130 ALS-potilasta (74 miestä ja 56 naista), joiden oireet alkoivat vuoden sisällä ilmoittautumisesta ja jotka etenivät kohtalaisesti, mikä määritellään ALSFRS-R-pisteiden 1–2 pisteen laskuna kolmen kuukauden aikana ennen tutkimusta.

Osallistujat, joiden keski-ikä oli 61 vuotta, jaettiin satunnaisesti saamaan kahdesti viikossa joko 50 mg metyylikobalamiinia tai lumelääkettä 16 viikon ajan (noin neljä kuukautta).

Noin 90 % molempien ryhmien potilaista käytti myös rilutsolia (hyväksytty ALS-hoito, jota myydään nimellä Rilutek, Tiglutik tai Exservan) tutkimuksen aikana.

Yhteensä 126 potilasta suoritti 16 viikon hoitojakson ja 124 valitsi avoimen jatkojakson, jonka aikana he saavat hoitoa maaliskuuhun 2024 saakka. Tulokset osoittivat, että JETALS saavutti päätavoitteensa, sillä metyylikobalamiinilla hoidetuilla potilailla ALSFRS-R-pisteet laskivat merkittävästi vähemmän kuin lumelääkettä saaneiden potilaiden (2,66 vs. 4,63 pistettä), mikä heijastaa 43 prosentin laskua.

On huomattava, että 45 % hitaampaa laskua näissä pisteissä havaittiin myös metyylikobalamiinilla potilasryhmässä, joka käytti myös rilutsolia. Tämä merkitsi, että "rilutsolin ja metyylikobalamiinin yhdistelmällä on suurempi terapeuttinen vaikutus kuin rilutsolilla yksinään", tutkijat kirjoittivat.

Näihin etuihin liittyi merkittävä veren homokysteiinin aleneminen, molekyylin, jolla on neurotoksisia vaikutuksia ja joka on kohonnut ALS-potilailla ja jonka muuntuminen toiseksi molekyyliksi on riippuvainen metyylikobalamiinista.

Ei ollut kuolemantapauksia tai hengitystukea tarvitsevia potilaita, eivätkä muutokset keuhkojen toiminnassa ja muissa toiminnallisissa ja lihasmittauksissa eronneet merkittävästi ryhmien välillä. Tämä voi johtua siitä, että potilaat ovat ALS:n alkuvaiheessa eivätkä osoita nopeaa etenemistä, tutkimusryhmä huomautti.

Metyylikobalamiini oli yleensä hyvin siedetty, ja haittatapahtumien määrä oli sama kuin lumelääkkeellä. Laboratoriolöydöksissä, sydämeen liittyvissä parametreissa ja elintoiminnoissa ei ollut ryhmien eroja.

Nämä havainnot korostivat, että "erittäin suuri annos metyylikobalamiini hidasti tehokkaasti toiminnan heikkenemistä potilailla, joilla oli alkuvaiheen ALS ja joiden etenemisnopeus oli kohtalainen, ja se oli turvallista käyttää 16 viikon hoitojakson aikana", tutkijat kirjoittivat.

Kirjoittajat totesivat kuitenkin, että tarvitaan suurempia tutkimuksia, mukaan lukien potilaat muualta maailmasta ja pidempi hoitojakso, jotta voidaan validoida metyylikobalamiinin terapeuttiset vaikutukset tässä ALS-potilaiden alaryhmässä.
 
Ylös