Mutatoituneen C9orf72-geenin (yleisin tunnettu ALS ja FTD -geenimutaatio) ekspression vaimentaminen onnistui yksittäisellä potilaalla

Leevi

ALStuttu:n jäsen
Vapaa käännös artikkelista https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34949835/

Lyhennelmä

G4C2-toistojakson laajentumat C9ORF72-geenissä ovat tavallisin perinnöllinen ALS:n ja FTD:n (frontotemporaalinen dementia) aiheuttaja. Käyttämällä C9-ALS/FTD potilaasta saatuja soluja ja siirtogeenisiä C9ORF72 BAC -hiiriä, loimme ja optimoimme antisense oligonukleotideja (ASO:ja) jotka valikoivasti vaimentavat G4C2 toistojaksoja sisältävien transkriptioiden ekspressiota (ilmentymistä) ja efektiivisesti vähentävät poly(GP) dipeptidien määriä kudoksessa. ASO:t vähentyneen fosforothioaatti(?) sisällön kanssa osoittivat parempaa siedettävyyttä tinkimättä tehokkuudesta. Yksittäisellä potilaalla, jolla on G4C2-toistojakson laajentumamutaatio C9ORF72-geenissä, toistuva optimaalisen ASO:n annostelu selkäytimeen oli hyvin siedettyä, ja johti merkittävään poly(GP):n tasojen vähentymiseen selkäydinnestessä. Tämä raportti tarjoaa näkymän nukleiinihappokemian vaikutukseen toksisuuteen ja, tietojemme mukaan, ensimmäistä kertaa osoittaa kliinisen C9ORF72-geenin vaimentamisen. Lisää kliinisiä kokeita tarvitaan osoittamaan tämän hoitomuodon turvallisuus ja tehokkuus potilailla joilla on C9ORF72-geenin mutaatioita.

- mahdollisesti epäselvissä tai virheellisesti käännetyissä kohdissa tarkista alkuperäisestä artikkelista:


Suppression of mutant C9orf72 expression by a potent mixed backbone antisense oligonucleotide
Hélène Tran # 1 , Michael P Moazami # 2 , Huiya Yang 1 , Diane McKenna-Yasek 1 , Catherine L Douthwright 1 , Courtney Pinto 1 , Jake Metterville 1 , Minwook Shin 2 , Nitasha Sanil 3 , Craig Dooley 3 , Ajit Puri 4 , Alexandra Weiss 1 , Nicholas Wightman 1 , Heather Gray-Edwards 4 , Miklos Marosfoi 4 , Robert M King 4 5 , Thomas Kenderdine 6 , Daniele Fabris 6 , Robert Bowser 7 , Jonathan K Watts 8 , Robert H Brown Jr 9

PMID: 34949835 DOI: 10.1038/s41591-021-01557-6

Abstract

Expansions of a G4C2 repeat in the C9ORF72 gene are the most common genetic cause of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD), two devastating adult-onset neurodegenerative disorders. Using C9-ALS/FTD patient-derived cells and C9ORF72 BAC transgenic mice, we generated and optimized antisense oligonucleotides (ASOs) that selectively blunt expression of G4C2 repeat-containing transcripts and effectively suppress tissue levels of poly(GP) dipeptides. ASOs with reduced phosphorothioate content showed improved tolerability without sacrificing efficacy. In a single patient harboring mutant C9ORF72 with the G4C2 repeat expansion, repeated dosing by intrathecal delivery of the optimal ASO was well tolerated, leading to significant reductions in levels of cerebrospinal fluid poly(GP). This report provides insight into the effect of nucleic acid chemistry on toxicity and, to our knowledge, for the first time demonstrates the feasibility of clinical suppression of the C9ORF72 gene. Additional clinical trials will be required to demonstrate safety and efficacy of this therapy in patients with C9ORF72 gene mutations.
 
Viimeksi muokattu:
Ylös