Tämänhetkinen arvaukseni ALSin tautimekanismista

[rmattila]

Jos jätetään prosentilla potilaista oleva SOD1-mutaatiovariantti huomioimatta, minun nykykäsitykseni ALSin patologiasta on seuraava:

kun solu kokee stressiä, TDP-43 migroituu ulos tumasta ja muodostaa stressigranuleita, jotka imuroivat ylimääräiset RNA-pätkät pois kuleksimasta. Uskon, että ALSissa TDP-43 ei tämän jälkeen enää pääsekään tumaan hoitamaan päätehtäväänsä eli estämään ylimääräisten DNA-pätkien kopioitumista RNA:han. Syitä palaamattomuuteen on todennäköisesti erilaisia eri tautimuodoissa. C9orf72-mutaatiossa virheelliset proteiinit häiriköivät suoraan tumakalvon liikennettä. Periaatteessa voisi myös esim. olla mahdollista, että väärin laskostunut SOD1 jotenkin stabiloi stressigranulit niin etteivät ne enää pääse purkautumaan. Tai sitten stressitila vaan jää päälle liian pitkäksi aikaa.

 

[toomas]

Tykkäsin tuosta, koska se oli ainoa mihin kykenin. Pitäisi saada joku vastaväittäjäksi.

 

[Leevi]

Joo, toivottavasti löytyy joku yhtä syvällisesti asiaan perehtynyt henkilö kommentoimaan.

Itselläni herää teorian pohjalta kysymyksiä:

1. löytyykö joku aine luonnosta tai lääketehtaalta joka mahdollistaisi TDP-43:n paluun tumaan? Esim. muokkaamalla TDP-43:a, hajottamalla paakkuuntuneita rakenteita, tai parantamalla rakenteita joiden läpi siirtyminen tapahtuu?
2. ilmeisesti TDP-43:lle ei ole korvaajaa olemassa jos se jää tuman ulkopuolelle?
3. proteiinien väärin laskostuminen, koskeeko se vain SOD1:stä? Saako sitä jotenkin estettyä tai vähennettyä? L-seriini taitaa estää BMAA-myrkyn laskostumista proteiineihin, mutta onko se vain erikoistapaus?

 

[rmattila]

En näköjään ihan yksin ole ajatuksineni: http://www.eurekalert.org/pub_releases/2016-01/p-apd123115.php

 

[rmattila]

Lisää hengenheimolaisia: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jnc.13642/abstract

Nuclear transport dysfunction: a common theme in amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD) are neurodegenerative diseases with overlapping genetic factors and pathology. On the cellular level, a majority of ALS and FTD cases are characterized by nuclear clearance and cytoplasmic aggregation of otherwise nuclear proteins, TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43) or fused in sarcoma (FUS). Recent studies investigating cellular pathways perturbed by genetic risk factors for ALS/FTD converge on nucleocytoplasmic transport dysfunction as a mechanism leading to disease pathophysiology

 

[Leevi]

Miten näet Riku tämän tutkimustuloksen?


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27037575

Mol Neurobiol. 2016 Apr 1. [Epub ahead of print]
C9ORF72 Regulates Stress Granule Formation and Its Deficiency Impairs Stress Granule Assembly, Hypersensitizing Cells to Stress.
Maharjan N1,2, Künzli C1, Buthey K1, Saxena S3.

Abstract

Hexanucleotide repeat expansions in the C9ORF72 gene are causally associated with frontotemporal lobar dementia (FTLD) and/or amyotrophic lateral sclerosis (ALS). The physiological function of the normal C9ORF72 protein remains unclear. In this study, we characterized the subcellular localization of C9ORF72 to processing bodies (P-bodies) and its recruitment to stress granules (SGs) upon stress-related stimuli. Gain of function and loss of function experiments revealed that the long isoform of C9ORF72 protein regulates SG assembly. CRISPR/Cas9-mediated knockdown of C9ORF72 completely abolished SG formation, negatively impacted the expression of SG-associated proteins such as TIA-1 and HuR, and accelerated cell death. Loss of C9ORF72 expression further compromised cellular recovery responses after the removal of stress. Additionally, mimicking the pathogenic condition via the expression of hexanucleotide expansion upstream of C9ORF72 impaired the expression of the C9ORF72 protein, caused an abnormal accumulation of RNA foci, and led to the spontaneous formation of SGs. Our study identifies a novel function for normal C9ORF72 in SG assembly and sheds light into how the mutant expansions might impair SG formation and cellular-stress-related adaptive responses.

 

[rmattila]

Kyllähän tuo tosi hyvin sopii samaan kuvaan. Näyttää että TDP-43:n toiminta stressigranulien yhteydessä on yhteinen nimittäjä useille eri ALS-mutaatioille.

 

[Leevi]

Uusi tutkimus viittaisi että C9ORF72 ei yksin saa asioita menemään pieleen vaan lisäksi kuvassa on mukana Ataxin-2 Q30x -niminen otus.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27103069

EMBO J. 2016 Apr 21. pii: e201593350. [Epub ahead of print]
Loss of C9ORF72 impairs autophagy and synergizes with polyQ Ataxin-2 to induce motor neuron dysfunction and cell death.
Sellier C1, Campanari ML2, Julie Corbier C3, Gaucherot A3, Kolb-Cheynel I3, Oulad-Abdelghani M3, Ruffenach F3, Page A3, Ciura S2, Kabashi E2, Charlet-Berguerand N1.

Abstract

An intronic expansion of GGGGCC repeats within the C9ORF72 gene is the most common genetic cause of amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia (ALS-FTD). Ataxin-2 with intermediate length of polyglutamine expansions (Ataxin-2 Q30x) is a genetic modifier of the disease. Here, we found that C9ORF72 forms a complex with the WDR41 and SMCR8 proteins to act as a GDP/GTP exchange factor for RAB8a and RAB39b and to thereby control autophagic flux. Depletion of C9orf72 in neurons partly impairs autophagy and leads to accumulation of aggregates of TDP-43 and P62 proteins, which are histopathological hallmarks of ALS-FTD SMCR8 is phosphorylated by TBK1 and depletion of TBK1 can be rescued by phosphomimetic mutants of SMCR8 or by constitutively active RAB39b, suggesting that TBK1, SMCR8, C9ORF72, and RAB39b belong to a common pathway regulating autophagy. While depletion of C9ORF72 only has a partial deleterious effect on neuron survival, it synergizes with Ataxin-2 Q30x toxicity to induce motor neuron dysfunction and neuronal cell death. These results indicate that partial loss of function of C9ORF72 is not deleterious by itself but synergizes with Ataxin-2 toxicity, suggesting a double-hit pathological mechanism in ALS-FTD.

 

[H2O]

http://www.hs.fi/paivanlehti/13062016/a1465446083416

Herpes-viruksen osuuden esiin tuominen neurologisten tautien puhkeamisessa on omalta kannaltani mielenkiintoinen säie. Itse sain huuliherpeksen hyvin voimakkaine ensireaktioineen pari vuotta ennen ensimmäisten ALS-oireiden puhkeamista. Olen aiemminkin pyöritellyt mielessäni olisiko tuolla ollut osuutta tautini puhkeamiseen.

 

[icebear]

Minulla (ja ALSiin kuolleella siskollani) huuliherpes on ollut lapsuudesta saakka.

 

[icebear]

http://www.tiede.fi/artikkeli/uutiset/selvisi_miten_kissan_loinen_sekoittaa_ihmisen_aivojen_kemian

Sisältää mielenkiintoisen ALS viittauksen: "Koska als-tautia sairastavat hiiret ovat aiemmissa kokeissa hyötyneet keftriaksoniksi kutsutusta antibiootista, tutkijat kokeilivat antaa sitä myös toksoplasmoosiin. Antibiootti auttoi hiirten aivoja siivoamaan ylimääräistä glutamaattia ja palauttamaan aivojen toiminnan normaaliksi."

 

[Sini]

Minä olen varsinainen herppesimuri, mutta epätyypilliseen tapaan. Herpprs tykkää mun nenästä ja aurinko saa sen innostumaan Eli nokassa onkin hyvin usein suojakerroin 50. Joskus myös huuleen tupsahtaa nuo kihelmöivät rakkulat.