Leevi
ALStuttu:n jäsen
Structure of ALS Hallmark Protein, TDP-43 Clumps, Identified for...
Scientists working with brain tissue of people with ALS and dementia detail the structure of TDP-43 clumps, essential to disease research.
alsnewstoday.com
(käännetty englanninkielisestä artikkelista, epäselvissä kohdissa tarkista tiedot alkup. artikkelista)
Marisa Wexler MS, 3.2.2022
Yhdistyneessä kuningaskunnassa ja Japanissa työskentelevä tutkijaryhmä on määrittänyt aggregoituneen TDP-43:n rakenteen, proteiinin, jonka epänormaalit klimpit ovat tyypillisiä amyotrofiselle lateraaliskleroosille (ALS). Heidän työnsä, jonka kerrotaan ensimmäisenä paljastaneen aggregoituneen TDP-43:n molekyylirakenteen, tunnisti proteiinin "kaksoisspiraalisen laskoksen" potilaiden aivokudoksessa.
"ALS:lle ja muille TDP-43:een liittyville sairauksille ei ole diagnostiikkaa tai hoitokeinoja, ja ensimmäinen askel näiden kehittämiseksi on saada parempi käsitys itse TDP-43:sta", Benjamin Ryskeldi-Falcon, PhD, sanoi lehdistötiedotteessa. Hän toimii lääketieteen tutkimusneuvoston tutkijana Cambridgen molekyylibiologian laboratoriossa ja on toinen tutkimuksen kirjoittajista. "Nyt kun tiedämme, miltä aggregoidun TDP-43:n rakenne näyttää ja mikä tekee siitä ainutlaatuisen, voimme käyttää sitä löytääksemme parempia tapoja diagnosoida tauti varhaisessa vaiheessa", Ryskeldi-Falcon sanoi. Löydökset tehtiin Nature-lehdessä julkaistussa tutkimuksessa "ALS:n ja FTLD:n aiheuttamien patologisten TDP-43-filamenttien rakenne".
Aivojen hermosoluissa olevat TDP-43-proteiinin epänormaalit aggregaatit eli klimpit ovat ALS:n tunnusmerkki, ja niiden uskotaan suoraan myötävaikuttavan hermoston rappeutumiseen taudissa. TDP-43-aggregaatteja nähdään myös frontotemporaalisessa dementiassa (FTD), joka on siihen liittyvä sairaus, ja muissa neurologisissa sairauksissa, kuten Parkinsonin ja Alzheimerin taudissa. Ottaen huomioon sen keskeisen roolin sairauksissa, aggregoitu TDP-43 voisi teoriassa olla hyödyllinen diagnostisena markkerina ja hoitokohteena. Aggregoituneen TDP-43:n tarkkaa molekyylirakennetta ei kuitenkaan ole tunnettu, mikä on haitannut pyrkimyksiä löytää kliinisiä sovelluksia, jotka perustuvat tähän proteiiniin. Tutkijat analysoivat aggregoitua TDP-43:a, joka oli uutettu kahden myös FTD:ta sairastaneen ALS-potilaan luovutetuista aivoista. Kryoelektronimikroskoopiksi kutsutun tekniikan avulla he päättelivät aggregaattien rakenteen jopa 2,6 angströmin resoluutiolla. Yksi angstrom on yhtä suuri kuin senttimetrin sadasmiljoonasosa. Tulokset osoittivat, että TDP-43-aggregaatit saivat muodon, jota tutkijat kuvailivat "kaksoisspiraalin muotoiseksi taitoksi", jota ei ole aiemmin kuvattu. Aggregaatit eri aivoalueilta ja näiden kahden potilaan välillä olivat kaikki samanmuotoisia. "Se, että laskos on jaettu yksilöiden kesken, viittaa siihen, että kaksoisspiraalipoimu voi olla tunnusomaista ALS:lle" ja FTD:lle, tutkijat kirjoittivat. He huomauttivat, että muoto todennäköisesti myötävaikuttaa TDP-43-klimppien "prionien kaltaiseen" leviämiseen, jossa aggregaatit yhdessä aivojen osassa saavat lisää aggregaatteja muodostumaan viereisille alueille. "Kaksoisspiraalipoimun esiintyminen sekä etu- että motorisissa aivokuoressa on yhdenmukainen TDP-43-filamenttien prionimaisen etenemisen kanssa ... leviämisen ja aggregoituneen TDP-43:n kertymisen vaiheessa ALS:ssä", tutkijat kirjoittivat. Potilaiden aivoista peräisin olevien TDP-43-aggregaattien rakenne erosi myös aiemmin raportoiduista näiden proteiiniaggregaattien rakenteista, kun ne muodostettiin in vitro (laboratorioastioissa). "On tärkeää tuottaa filamentteja in vitro, jotka yhdistävät kaksinkertaisen spiraalin taitteen ALS:n tarkkaan mallintamiseen", tutkijat kirjoittivat. He lisäsivät, että näiden proteiiniklimppien rakenteen ymmärtäminen voisi myös olla hyödyllistä kehitettäessä uusia tapoja diagnosoida ja hoitaa ALS:ää. "Olemme innoissamme, että voimme käyttää tätä suunnitelmaa laboratoriossamme alkaaksemme tunnistaa yhdisteitä, jotka sitoutuvat ainutlaatuisiin kohtiin TDP-43:ssa tavoitteena tunnistaa mahdollisia hoitomuotoja jatkotutkimuksia varten", Ryskeldi-Falcon sanoi. "Haluan erityisesti kiittää ALS-potilaita ja heidän perheitään, jotka testamenttasivat aivonsa tutkimukseen auttaakseen meitä ymmärtämään tätä kauheaa tautia", hän lisäsi.