Prionimaiset piirteet ALSissa

[rmattila]

Prioni on valkuaisaine, joka on laskostunut väärin ja pystyy aiheuttamaan viereensä tulevan, oikein laskostuneen valkuaisaineen vääntymisen itsensä kaltaiseen väärin laskostuneeseen muotoon. Tämä kyky levittää virhettä terveeseen proteiiniin tekee prionista kolmannen taudinaiheuttajan mikrobien ja virusten rinnalle.

Ensimmäinen löydetty prioni oli proteiinin PrP väärin laskostunut muoto, joka aiheuttaa ns. hullun lehmän taudin. Nyttemmin on todettu, että myös esim. ALSin patologiaan liittyvillä proteiineilla SOD1 ja TDP-43 on vastaava taipumus. TDP-43:lla tämä liittyy proteiinin rooliin RNA:n hallinnassa: tietyissä tilanteissa sen on pystyttävä sitomaan itseensä ympäristössä olevia proteiineja, mutta hallinnasta karatessaan tämä "tahmaisuus" voi johtaa ketjureaktioon, jossa alati kasvava määrä TDP-43:a joutuu syntyneen klimpin vaikutuksen alle, vääntyy "prioniasentoon" ja liittyy joukon jatkoksi. Myös SOD1:llä on todettu olevan vastaava ominaisuus.

Edellä mainitun lisäksi on osoitettu, että ALS-potilaan astrosyytit riittävät sairastuttamaan vieressään olevat hiiren hermosolut, ja että TDP-43:n poistuminen tumasta (joka tapahtuu ALSissa) johtaa virheellisten proteiinien massatuotantoon, kun TDP-43 ei ole tumassa estämässä kryptisten eksonien kopioitumista DNA:sta proteiineihin.

Olen koonnut em. ilmiömaailmaan liittyvän lähdeluettelon (abstraktilinkkeineen) tuonne: http://alsanesthetics.org/research/...ial-collections/31-prion-like-characteristics

 

[rmattila]

TDP-43:n yksi tehtävä on solun kokemassa stressitilanteessa siirtyä tumasta solulimaan ja sitoa siellä tuotantoon menossa olevia RNA-pätkiä itseensä niin, että solun proteiinintuotanto saadaan tilapäisesti suunnattua stressitilanteesta selviämiseen tarvittaviin proteiineihin. Näitä yhteenliimautuneita valkuaisaineklimppejä kutsutaan stressigranuleiksi, ja tavallisesti ne purkautuvat muutaman minuutin kuluessa, kun stressi helpottaa. ALS-potilaiden hermosoluista on havaittu, että TDP-43 on pysyvästi poistunut tumasta ja esiintyy stressigranuleiden kohdalla. Oheinen artikkeli esittää, että stressigranuleiden patologinen stabiloituminen olisi ALSin keskeinen mekanismi.

http://www.discoverymedicine.com/Be...and-the-genesis-of-neurodegenerative-disease/

Discov Med. 2014 Jan;17(91):47-52.
Physiological protein aggregation run amuck: stress granules and the genesis of neurodegenerative disease.
Wolozin B1.
Author information

Abstract
Recent advances in neurodegenerative diseases point to novel mechanisms of protein aggregation. RNA binding proteins are abundant in the nucleus, where they carry out processes such as RNA splicing. Neurons also express RNA binding proteins in the cytoplasm and processes to enable functions such as mRNA transport and local protein synthesis. The biology of RNA binding proteins turns out to have important features that appear to promote the pathophysiology of amyotrophic lateral sclerosis and might contribute to other neurodegenerative disease. RNA binding proteins consolidate transcripts to form complexes, termed RNA granules, through a process of physiological aggregation mediated by glycine rich domains that exhibit low protein complexity and in some cases share homology to similar domains in known prion proteins. Under conditions of cell stress these RNA granules expand, leading to form stress granules, which function in part to sequester specialized transcript and promote translation of protective proteins. Studies in humans show that pathological aggregates occurring in ALS, Alzheimer's disease, and other dementias co-localize with stress granules. One increasingly appealing hypothesis is that mutations in RNA binding proteins or prolonged periods of stress cause formation of very stable, pathological stress granules. The consolidation of RNA binding proteins away from the nucleus and neuronal arbors into pathological stress granules might impair the normal physiological activities of these RNA binding proteins causing the neurodegeneration associated with these diseases. Conversely, therapeutic strategies focusing on reducing formation of pathological stress granules might be neuroprotective.

PMID:

24411700

[PubMed - indexed for MEDLINE]

 

[rmattila]

Seuraavassa artikkelissa esitetään, että hermosolut pystyvät ottamaan solun ulkopuolelta sisäänsä sekä oikein että väärin laskostunutta SOD1:tä makropinosytoosin kautta.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23765103

Cell Mol Life Sci. 2013 Nov;70(21):4181-95. doi: 10.1007/s00018-013-1385-2. Epub 2013 Jun 14.
Extracellular wildtype and mutant SOD1 induces ER-Golgi pathology characteristic of amyotrophic lateral sclerosis in neuronal cells.
Sundaramoorthy V1, Walker AK, Yerbury J, Soo KY, Farg MA, Hoang V, Zeineddine R, Spencer D, Atkin JD.
Author information

Abstract
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal and rapidly progressing neurodegenerative disorder and the majority of ALS is sporadic, where misfolding and aggregation of Cu/Zn-superoxide dismutase (SOD1) is a feature shared with familial mutant-SOD1 cases. ALS is characterized by progressive neurospatial spread of pathology among motor neurons, and recently the transfer of extracellular, aggregated mutant SOD1 between cells was demonstrated in culture. However, there is currently no evidence that uptake of SOD1 into cells initiates neurodegenerative pathways reminiscent of ALS pathology. Similarly, whilst dysfunction to the ER-Golgi compartments is increasingly implicated in the pathogenesis of both sporadic and familial ALS, it remains unclear whether misfolded, wildtype SOD1 triggers ER-Golgi dysfunction. In this study we show that both extracellular, native wildtype and mutant SOD1 are taken up by macropinocytosis into neuronal cells. Hence uptake does not depend on SOD1 mutation or misfolding. We also demonstrate that purified mutant SOD1 added exogenously to neuronal cells inhibits protein transport between the ER-Golgi apparatus, leading to Golgi fragmentation, induction of ER stress and apoptotic cell death. Furthermore, we show that extracellular, aggregated, wildtype SOD1 also induces ER-Golgi pathology similar to mutant SOD1, leading to apoptotic cell death. Hence extracellular misfolded wildtype or mutant SOD1 induce dysfunction to ER-Golgi compartments characteristic of ALS in neuronal cells, implicating extracellular SOD1 in the spread of pathology among motor neurons in both sporadic and familial ALS.

PMID:

23765103

[PubMed - indexed for MEDLINE]

 

[rmattila]

Se mieleen tullut ajatus, jota tässä yritän penkoa on, että voisiko astrosyyttien erittämä, hermosoluihin päätyvä väärin laskostunut SOD1 jollakin mekanismilla olla se "liima", joka estää stressigranuleita hajoamasta ajallaan.