TDP-43 - ALS ja sIBM-sairaudet, uutta tietoa ja HSF1:n rooli

[Leevi]

Asetylaatio vaikuttaa TDP-43:n "klimppiintymiseen" ja HSF1 saattaisi auttaa.
Julkaistu eilen 19.7.2017.

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2017-07/uonc-anc071417.php

Mielenkiintoisia poimintoja artikkelista:

"I tend to see sIBM and ALS as resulting from essentially the same TDP-43-related pathological process - the clumping effect - but in different cell types," Cohen said. "The advantage of studying sIBM is that muscle cells are much more accessible than are motor neurons, which are affected in ALS." Once we understand the role of TDP-43 in sIBM, we can also study this process in neurons.

"Nähdäkseni sIBM ja ALS aiheutuvat pohjimmiltaan samasta TDP-43:aan liittyvästä patologisesta prosessista - klimppiintymisestä - mutta eri solutyypeissä", Cohen sanoi. "Etu sIBM-sairauden tutkimuksessa on että pääsy lihassoluihin on paljon helpompi kuin motoneuroneihin, jotka vaurioituvat ALS:ssa." Kun ymmärrämme TDP-43:n roolin sIBM:ssä, voimme myös tutkia tätä prosessia neuroneissa.

The researchers observed cellular markers indicating that the muscle cells were actively trying to get rid of the TDP-43 aggregates. Cohen and his team found that they could boost these cell defense mechanisms and swiftly remove most of the aggregates by adding heat shock factor 1 (HSF1), a naturally occurring protein that is known to work as a master switch for anti-aggregation processes in cells.

Cohen's team now hopes to identify compounds suitable for use in oral drugs that have the same anti-clumping effect. Bereman hopes to develop targeted protein assays of acetylated and ubiquitinated forms of TDP-43 to aid Cohen's drug screening efforts as a measure of drug effectiveness.

"Ideally we would give someone with sIBM a drug that boosts these anti-aggregation systems, and the result would be the removal of the TDP-43 aggregates and the eventual recovery of muscle function," Cohen said. "We hope and suspect that a similar approach would work for neurons in ALS, too."

Tutkijat havaitsivat solumarkkereita jotka osoittivat että lihassolut yrittivät aktiivisesti päästä eroon TDP-43 -aggregaateista. Cohen ja hänen tiiminsä havaitsivat että he voivat tehostaa näitä solun suojamekanismeja ja nopeasti poistaa suurimman osan aggregaateista lisäämällä heat shock factor 1:stä (HSF1), se on luontaisesti esiintyvä proteiini, jonka tiedetään toimivan pääkytkimenä aggregaation vastaisissa prosesseissa soluissa.

Cohenin tiimi toivoo nyt voivansa tunnistaa aineita jotka sopisivat suun kautta otettaviksi lääkkeiksi, ja joilla on sama klimppiintymistä torjuva vaikutus. Bereman toivoo kehittävänsä kohdennettuja proteiinianalyysejä TDP-43:n asetyloituneista ja ubikinoituneista muodoista auttaakseen Cohenin lääkkeenetsinnän ponnistuksia.

"Ideaalisesti annamme jollekulle jolla on sIBM lääkettä, joka tehostaa näitä aggregaatiota torjuvia järjestelmiä ja tuloksena olisi TDP-43 aggregaattien poistuminen ja ajanoloon lihastoimintojen palautuminen", Cohen sanoi. "Toivomme ja epäilemme että samanlainen lähestymistapa toimisi myös hermosoluille ALS:ssa."

Nature-lehden artikkeli:
https://www.nature.com/articles/s41467-017-00088-4